Voor het oog is het voorwerp in de hand van dr. ir. Martijn Cox niets bijzonders. Een wit, soepel kokertje met een vezelachtige structuur. Aan de binnenzijde zit halverwege een klep die bestaat uit drie in een punt uitlopende vliesjes. Dat is alles. Toch zijn er al vele miljoenen euro’s aan besteed. Recent werd er 45 miljoen euro ingezameld voor vervolgonderzoek. Aan animo ontbreekt het niet. De aanvraag was overtekend.

Het kunstmatige bloedvat met daarin een nagemaakte pulmonaalklep (zie ”Van kunstmatig naar natuurlijk”) is ontwikkeld door de Nederlands-Zwitserse onderneming Xeltis, waarvan Cox wetenschappelijk directeur is.

Wat is de essentie van jullie techniek?

„Deze hartklep, bestemd voor kinderen met een aangeboren hartafwijking, is gemaakt van biologisch afbreekbaar polymeer. Simpel gezegd een soort plastic, maar zeer speciaal. Het is een supramoleculair polymeer, dat speciale bindingen met zichzelf kan vormen. Daardoor kunnen we het nieuwe eigenschappen geven, en die desgewenst ook weer veranderen. Afhankelijk van het doel maken we het materiaal heel stijf of heel slap, en zo dat het snel in het lichaam oplost of juist langzaam.

In de achterliggende jaren hebben we gezocht naar de optimale mix voor onze hartklep. Het lichaam moet genoeg tijd hebben om nieuw weefsel te vormen en het polymeer moet niet langer in het lichaam aanwezig blijven dan nodig is. We voegen aan onze producten geen bioactieve stoffen toe, maar laten het lichaam het werk doen. De cellen van een bloedvat zijn van nature zo geprogrammeerd dat ze bij een beschadiging nieuw weefsel aanmaken. Ons product is feitelijk niet meer dan een passieve structuur, waarin het lichaam zijn zelfherstellend vermogen kan toepassen. Daarom valt onze hartklap niet onder de farmaceutische wetgeving. Het is een medisch hulpmiddel.”

Hoe vindt de transformatie van poylymeer naar eigen weefsel plaats?

„Net als bij de implantatie van andere kunstmatige pulmonaalkleppen wordt de slagader met de defecte klep bij het kind verwijderd en vervangen door die van ons. Door de speciale eigenschappen en de poreuze structuur van het materiaal gaan cellen uit het bloed en het omringende weefsel zich erin nestelen en nieuw weefsel vormen. Vergelijkbaar met het genezingsproces na een klein sneetje in je hand, dus zonder littekenvorming.”

Hoe lang heeft het hele onderzoekstraject geduurd?

„We zijn ruim tien jaar geleden begonnen. Aanvankelijk plaatsten we in ons laboratorium cellen van de patiënt in een soort mal. Met behulp van een bioreactor en bioactieve stoffen maakte we zo een lichaamseigen hartklep. Dat werkt, maar het is een duur proces. Bovendien is het niet eenvoudig om het goedgekeurd te krijgen, vanwege de strenge regelgeving. Gaandeweg leerden we zo veel over het proces van weefselvorming dat we tot het inzicht kwamen dat we een klep van enkel polymeer konden implanteren. Het lichaam fungeert vervolgens als bioreactor. Twaalf kinderen hebben nu een pulmonaalklep van Xeltis, in het kader van klinisch onderzoek. Ze zijn in 2016 geopereerd in centra in Boedapest, Krakau en Kuala Lumpur en maken het tot nu toe goed. We blijven hen vijf jaar volgen.”

Hoe verdwijnt de basis van polymeer?

„Die wordt na verloop van tijd omgezet in koolstofdioxide en water, stoffen die van nature in het lichaam voorkomen. Eerst verliest het materiaal zijn kracht en valt het uiteen in kleine fragmentjes. Het nieuwgevormde weefsel moet dan sterk genoeg zijn om de functionaliteit van de mal over te nemen. Bij het vat rond de pulmonaalklep is dat na twee maanden al het geval. In de vliesjes die de klep vormen, duurt het proces een halfjaar tot een jaar. Na een paar jaar is het polymeer niet meer traceerbaar. We noemen onze technologie Endogenous Tissue Restoration, afgekort als ETR. Het weefsel wordt van binnenuit gerestaureerd.”

Vanwaar de keus om eerst een pulmonaalklep te ontwikkelen?

„Er waren geen goede oplossingen voor kinderen die worden geboren met een defect aan deze klep. Nog sterker dan bij volwassen gaat een kunstklep bij kinderen verkalken. En hij groeit niet mee. Daarom moet hij vaak worden vervangen. Dat was voor ons een belangrijke reden om te beginnen met de pulmonaalklep, maar de techniek is geschikt voor het vervangen van alle hartkleppen en bloedvaten. We zijn nu bezig met de ontwikkeling van een aortaklep voor volwassenen.”

Wanneer komen de kleppen op de markt?

„Dat duurt nog zeker een paar jaar. Het zijn compleet nieuwe producten, dus je wilt die goed getest hebben. Stap voor stap worden de benodigde studies verricht. Onder meer naar het effect van de leeftijd van de patiënt op de activiteit van cellen en daarmee de snelheid waarmee ze nieuw weefsel vormen en ons materiaal afbreken. Een ander onderzoek is gericht op het effect van diabetes op het transformatieproces. Misschien moeten we voor bepaalde groepen patiënten een materiaal gebruiken dat langzamer afbreekt. Een deel van het onderzoek hebben we uitbesteed aan gespecialiseerde externe laboratoria.”

Wat gaat de klep kosten?

„Daar kunnen we nu nog niets over zeggen, maar onze verwachting is dat onze producten de gezondheidszorg geld gaan besparen. Omdat er in principe geen vervolgoperaties nodig zijn en de patiënt geen aanvullende medicatie hoeft te slikken. De reacties van hart- en vaatspecialisten zijn positief. Eerst klonk ons verhaal hun als sciencefiction in de oren: te mooi om waar te zijn. Nu we resultaten kunnen laten zien, groeit het enthousiasme en de support. Binnenkort krijgen tien patiëntjes in Amerika een pulmonaalklep van Xeltis. Dat gebeurt in vier ziekenhuizen die tot de wereldtop behoren. In Nederland werken we samen met een aantal academische centra voor fundamenteel en preklinisch onderzoek.”

Richten jullie je ook op vernieuwing van afgestorven weefsel na een hartinfarct?

„Daar wordt onderzoek naar verricht waar ook wij in het verleden aan hebben meegedaan, maar het is niet iets waar we ons vandaag de dag mee bezighouden. Voorlopig hebben we de handen vol aan het ontwikkelen en testen van onze kleppen. Het geld dat recent is ingezameld, gaan we daarvoor gebruiken. Dat deze financieringsronde was overtekend, laat zien dat ook investeerders vertrouwen hebben in onze technologie. Bij positieve klinische resultaten ligt het voor de hand dat onze producten de bestaande kunstmatige hartkleppen gaan vervangen.”

Dit is het eerste deel van een tweeluik over baanbrekend onderzoek op het terrein van de hartchirurgie. Zaterdag 24 februari: een kunsthart uit een 3D-printer.

Van kunstmatig naar natuurlijk

Wereldwijd vinden er jaarlijks ruim 300.000 hartklepvervangingen plaats, vanwege lekkage van een eigen klep. Het euvel wordt verholpen door het inbrengen van een nieuwe klep, meestal via een openhartoperatie. Dat kan een metalen klep zijn of een biologische klep van dierlijk materiaal. Beide hebben hun voor- en nadelen. De mechanische klep gaat een leven lang mee, maar veroorzaakt een tikkend geluid en vraagt blijvend gebruik van bloedverdunners met de bijbehorende risico’s. De biologische klep heeft een levensduur van maximaal vijftien jaar vanwege geleidelijke verkalking. Bij een deel van de patiënten wordt de nieuwe hartklep tegenwoordig geplaatst via een slagader, meestal die in de lies. Deze techniek zal in de toekomst steeds breder worden toegepast.

Een aparte groep wordt gevormd door kinderen met een aangeboren defect aan de klep tussen de rechterkamer van het hart en de longslagader: de zogenaamde pulmonaalklep. Elk jaar komen wereldwijd zo’n 80.000 kinderen met deze aandoening ter wereld. Ze zijn aangewezen op een biologische klep die slechts enkele jaren meegaat, vanwege verkalking van de klep en de groei van het hart. Daardoor moeten ze soms wel vijf keer een openhartoperatie ondergaan, voor het aanbrengen van een nieuwe klep. Met de door Xeltis ontwikkelde pulmonaalklep kan het aantal operaties mogelijk worden verminderd.

Bouwsteentjes van polymeren

De productie van een kunstmatige hartklep die geleidelijk transformeert naar een klep van lichaamseigen materiaal werd mede mogelijk dankzij de Franse wetenschapper Jean-Marie Lehn en de Amerikaanse chemici Donald Cram en Charles Pederson. De drie pioniers op het gebied van de supramoleculaire chemie ontvingen in 1987 de Nobelprijs voor Scheikunde, vanwege hun ontwikkeling van moleculen met structuurspecifieke interacties met hoge selectiviteit. Op basis daarvan ontwikkelde prof. Bert Meijer van de Technische Universiteit Eindhoven in de jaren 90 van de vorige eeuw supramoleculaire bouwstenen van UPy-polymeren. Door die op verschillende manieren te stapelen, kunnen de eigenschappen van het materiaal naar wens worden aangepast.

Prof. Frank Baaijens van de TU Eindhoven startte met zijn groep onderzoek naar de mogelijkheid om de polymeren te combineren met menselijke cellen en zo de vorming van een lichaamseigen hartklep in gang te zetten. Martijn Cox was als promovendus van Baaijens en prof. Carlijn Bouten van de faculteit biomedische technologie van de TU Eindhoven nauw bij dit onderzoek betrokken. Samen met zijn collega Mirjam Rubbens besloot hij de nieuwe technologie verder te ontwikkelen in een eigen bedrijf, met de universiteit als aandeelhouder. De onderneming fuseerde met het Zwitserse Xeltis, verbonden aan de universiteit van Zürich, en ging verder onder die naam. Het hoofdkantoor bevindt zich in Zürich, de onderzoeks- en productieafdeling op het terrein van de TU in Eindhoven. Het aantal medewerkers groeide daar tussen 2012 en 2018 van twaalf naar bijna vijftig. Nobelprijswinnaar Jean-Marie Lehn is een van de adviseurs van Xeltis.