Prof. Paul Marik, intensivist en internist in het Sentara Norfolk General Hospital in Norfolk in de Amerikaanse staat Virginia, staan de gebeurtenissen op dinsdag 5 januari 2016 nog helder voor de geest. Hobbs had een acute galblaasontsteking. De infectie verspreidde zich via de bloedbaan en resulteerde in een ernstige bloedvergiftiging. Haar toestand verergerde snel. De sepsis ontwikkelde zich tot een septische shock (zie ”Sepsis en septische shock”). Marik: „Ze ging sterven, dat leed geen twijfel. Dan denk je: wat kan ik nog voor haar doen? De gangbare behandeling bood geen soelaas meer. Dan is het tijd om out of the box te denken. Een week of drie voordat Hobbs op de intensive care (ic) werd gebracht, kreeg ik een interessant onderzoeksartikel toegestuurd van een collega over de gunstige effecten van vitamine C bij sepsis. Dat zat nog in mijn achterhoofd. Ik las het artikel opnieuw en besloot vitamine C per infuus aan deze patiënt toe te dienen in combinatie met de gebruikelijke ontstekingsremmer hydrocortison.” Verder kreeg ze al antibiotica en bloeddrukverhogende middelen.

Geen hoop

Marik verwachtte niet dat de vitamine C effect zou hebben. „Ik ging die dinsdag naar huis met de gedachte dat ze de volgende dag zou zijn overleden.” Dat gebeurde echter niet. Marik: „Toen ik woensdag op de ic arriveerde, kreeg ze geen bloeddrukverhogende medicijnen meer. Haar bloeddruk was genormaliseerd en de nieren werkten weer. Drie uur later kon ze van de beademing af. Ik was heel verbaasd. Wat was er gebeurd?”

De ic-arts gaf twee nieuwe patiënten dezelfde behandeling. „Weer zagen we hetzelfde gunstige effect”, vertelt Marik in een video op de website van het ziekenhuis.

Een collega testte de behandeling in het laboratorium op gekweekte endotheelcellen uit de luchtwegen. De cellen werden blootgesteld aan de gifstoffen (toxines) van bacteriën. Blootstelling aan de toxines leidde tot celdood. Toediening van afzonderlijk hydrocortison of vitamine C kon dat niet verhinderen, maar de combinatie van beide middelen bood bescherming tegen de toxines en de cellen overleefden. Een volgens Marik zeer opmerkelijke bevinding die bevestigde wat hij als arts op de ic had waargenomen.

Hij dook verder in de literatuur en besloot op basis daarvan om aan de combinatie van vitamine C per infuus en hydrocortison ook vitamine B1 (thiamine) toe te voegen, omdat dit onder meer de opname van vitamine C in de cellen verbetert.

Vervolgens werd de behandeling meer routinematig ingezet bij patiënten met een sepsis en orgaanfalen. Steeds met dezelfde positieve uitkomsten. Binnen 48 uur knapten verreweg de meeste patiënten op en konden ze de ic verlaten met goed functionerende organen.

Vergelijkende studie

Marik deed verder onderzoek. Hij vergeleek de nieuwe combinatiebehandeling van 47 patiënten met die van een evengrote vergelijkbare controlegroep die in de periode ervoor was behandeld. Van deze patiënten kreeg ongeveer de helft de ontstekingsremmer hydrocortison, een bijnierschorshormoon. Het onderzoek leidde tot een publicatie in het medische tijdschrift Chest in juni 2017. In de groep die vitamine C, hydrocortison en vitamine B1 in combinatie met antibiotica kreeg, lag de sterfte op 8,5 procent (4 patiënten), in de controlegroep op 40 procent (19 patiënten). De vier patiënten in de eerste groep overleden bovendien niet aan de sepsis, maar aan hun oorspronkelijke ziekte.

De behandeling met vitamine C per infuus (elke 6 uur 1,5 gram, vier dagen lang), 50 milligram hydrocortison (elke zes uur gedurende zeven dagen) en vitamine B1 per infuus (elke 12 uur 200 milligram gedurende vier dagen) is op de ic van het ziekenhuis in Norfolk inmiddels de standaardtherapie voor patiënten met een sepsis.

Marik: „Het was nooit mijn bedoeling een nieuwe therapie voor sepsis of een septische shock te bedenken. We kwamen erachter door een samenloop van omstandigheden. We zien het succes van deze behandeling hier iedere dag.”

De intensivist uit Norfolk heeft ook een verklaring voor het succes van de behandeling. „We weten al langer dat bij patiënten met een sepsis het vitamine C-gehalte in het bloed zo laag is dat het niet of nauwelijks meer is te meten. Ook het gehalte aan vitamine B1 is zeer laag. De gerichte dosering van de vitamine C-cocktail die we geven, voorkomt samenklontering van de bloedplaatjes, stolselvorming in de bloedvaten, grootschalige lekkage via de bloedvatwanden en herstelt de microbloedcirculatie.” Hiernaar is bij proefdieren veel onderzoek verricht.

Op zijn eigen ic heeft hij inmiddels meer dan 300 patiënten met de cocktail behandeld, mailt Marik. Tientallen ic’s in buitenlandse medische centra zijn het spoor gevolgd. „Ik ben de tel inmiddels kwijt.”

Hij krijgt positieve reacties van collega’s. Zo meldt een collega uit Spanje dat hij het „vitamine C-protocol bij sepsis heeft ingevoerd met spectaculaire resultaten. We hebben nog slechts zes patiënten ermee behandeld, maar ze zijn allen hersteld.”

Kritiek

Toch is er ook kritiek. Er zijn intensivisten die vraagtekens zetten bij de werkwijze van Marik. Hij heeft volgens hen geen goed dubbelblind onderzoek gedaan bij twee gelijkwaardige groepen patiënten, een zogeheten randomised controlled trial (RCT), om te zien of de behandeling veilig en effectief is. Dat is wetenschappelijk gezien onjuist, aldus de critici.

In commentaren en reacties op diverse websites komen voor- en tegenstanders van de werkwijze en de therapie van Marik aan het woord. Ene Karl Davis signaleert dat er in dit opzicht twee soorten ic-afdelingen zijn: ic’s die de behandeling met succes inzetten en ic’s die daarvan afzien. Een derde categorie, waar de therapie werd toegepast en waar deze niet werkte, bestaat niet.

Marik gaat uitgebreid op opmerkingen en vragen in op de website emcrit.org . Nadat de drie doodzieke sepsispatiënten snel herstelden met de vitamine C-cocktail, vond Marik het onethisch om andere patiënten deze behandeling te onthouden. „Voor een RCT is veel geld en tijd nodig. Vitamine C is niet patenteerbaar, dus farmaceutische bedrijven zullen dit onderzoek niet financieren. Je bent jaren verder als je moet wachten tot er andere fondsen zijn aangeboord en het onderzoek is afgerond, terwijl je ondertussen honderden levens kunt redden. De voorlopige gegevens die we hadden om patiënten op deze manier te behandelen waren voldoende. Door onderzoek en ervaring wisten we dat de dosering van vitamine C absoluut veilig was, ook voor de nieren. Bijwerkingen zagen we dan ook niet. Wel is het nodig dat er verder onderzoek komt om onze positieve, maar voorlopige, bevindingen te bevestigen. In diverse landen zijn al RCT’s van start gegaan. Ook in de VS is inmiddels geld beschikbaar voor een grote RCT.”

Acute scheurbuik door heftige ontsteking

Een vorm van acute scheurbuik zoals vroeger optrad bij schepelingen die lange tijd van vers fruit en groente verstoken bleven. „Zo zou je het plotseling optredende, zeer ernstige tekort aan vitamine C bij patiënten met een ernstige sepsis of een septische shock kunnen noemen”, zegt Heleen Oudemans-van Straaten, emeritus hoogleraar klinische intensive care in het VUmc.

Oudemans is, net als haar Amerikaanse collega Paul Marik, gespecialiseerd in stofwisseling en voeding, oxidatieve stress door vrije zuurstofradicalen en antioxidanten. Ze noemt de resultaten van Mariks onderzoek „zeer indrukwekkend en veelbelovend. Als de effectiviteit van zijn vitamine C-cocktail bevestigd wordt in verder onderzoek, is het een gouden vondst.”

Maar, zo benadrukt ze tegelijkertijd, het gaat om voorlopige onderzoeksresultaten, zoals Marik ook zelf aangeeft. „Ik kan goed begrijpen dat hij deze therapie toepast. Ik vind Marik ook heel moedig. Verder onderzoek dat zijn resultaten bevestigt, is echter nodig voordat je deze behandeling wereldwijd als standaardtherapie gaat hanteren bij patiënten met een sepsis of septische shock. Veiligheid kun je alleen in grote studies bewijzen.”

Oudemans, intensivist en internist vanaf 1983, gaf in het verleden zelf overigens ook geregeld 1 tot 3 gram vitamine C per dag via het infuus aan ernstig zieke ic-patiënten. „Het leidt tot minder orgaanschade. In het Onze Lieve Vrouwe Gasthuis in Amsterdam, waar ik jaren op de ic heb gewerkt, kregen alle patiënten dagelijks vitamine C en B1, zij het in een lagere dosering dan Marik geeft. Zeker 30 procent van de mensen met een ernstige sepsis of septische shock heeft er een tekort aan.”

Bij zo’n grootschalige infectie ontstaan er zeer veel vrije zuurstofradicalen, losse elektronen die van het ene molecuul naar het andere hiphoppen, legt Oudemans uit. „Dat leidt tot ernstige schade aan cellen, weefsels en organen. Vitamine C is een antioxidant. Het vangt vrije radicalen weg en zorgt er ook voor dat er minder worden aangemaakt. Dat ic-patiënten met een sepsis of septische shock een vrijwel niet meer te meten vitamine C-gehalte hebben, komt door de vloed van vrije zuurstofradicalen die het lichaam overspoelt ten gevolge van de heftige ontstekingsreactie. Door snel een hoge dosis vitamine C rechtstreeks in de bloedbaan te geven, kun je dat proces keren.

Het is Mariks verdienste dat hij mogelijk heeft ontdekt dat vitamine C in combinatie met het bijnierschorshormoon hydrocortison en vitamine B1 een heel effectieve en ook veilige therapie is voor dit soort patiënten.”

Zou Oudemans zelf de aanpak van Marik volgen bij een patiënt met een ernstige sepsis of septische shock, of collega’s adviseren om dat te doen? „Ik denk dat zijn werkwijze effectief is, maar het bewijs is nog onvoldoende. Als laatste redmiddel bij een patiënt die al bijna stervende is, zou ik het niet adviseren. Als je het doet, moet je het eerder doen. Maar je moet voorzichtig zijn. Patiënten met een sepsis op de ic zijn onderling zo verschillend. De één is 18, de ander 81, de één heeft hartfalen erbij, de ander kanker, de één is geopereerd, de ander niet. Ik kan begrijpen dat een intensivist zo’n vitamine C-cocktail geeft, maar ook als hij ervan afziet, omdat hij eerst bevestiging wil zien van de gemelde resultaten en zeker wil weten of het veilig is. Tegelijk geldt op de ic dat je in een team werkt, dus als team zul je hierover moeten beslissen. Ik adviseer om mee te doen met een studie. Hoe meer centra daaraan deelnemen, des te eerder weten we of deze therapie veilig is en werkt.”

Het VUmc meldde vorige week overigens dat het ziekenhuis gaat starten met een onderzoek naar de rol van vitamine C per infuus bij patiënten die zijn gereanimeerd. Ook als de bloedcirculatie na een harstilstand weer op gang komt, komen grote hoeveelheden zuurstofradicalen vrij. Oudemans weet er alles van. Zij heeft jarenlang aanvragen gedaan om onderzoek naar vitamine C te financieren. „Twee jaar geleden nog werd ons voorstel afgewezen door onderzoeksorganisatie ZonMw. Nu is het toegewezen. Dat is mede de verdienste van Marik. Hij heeft de medische wereld op een spoor gezet en enthousiast gemaakt.”

Sepsis en septische shock

Bloedvergiftiging of sepsis kan ontstaan door een infectie die om zich heen grijpt. Sepsis kan optreden als complicatie van bijvoorbeeld een longontsteking, een urineweginfectie, een ontsteking van de galwegen, hersenvliesontsteking of door een wondinfectie na een operatie.

Sepsis is een gevaarlijke en veel voorkomende aandoening met soms dodelijke gevolgen. Naar schatting worden in Nederland iedere week zo’n 300 mensen op ic’s opgenomen met een sepsis. Van die patiënten sterven er ongeveer 100.

Bij een ernstige vorm van sepsis komen meestal bacteriën, soms virussen, schimmels of gisten massaal in de bloedbaan terecht. Witte bloedcellen proberen deze te doden. Dat doen zij onder andere door zuurstofradicalen te maken. De verspreiding van de ontstekingsreactie door het hele lichaam geeft koorts, lage bloeddruk en een snelle hartslag (septische shock) als gevolg van verwijding en lekkage van de bloedvaten, en stolselvorming. Door de septische shock vermindert de doorbloeding van organen zoals nieren, lever en longen zo sterk dat deze beschadigd raken of niet meer functioneren. In combinatie met de schade die ontstekingsproducten en zuurstofradicalen aanrichten, ontstaat er multiorgaanfalen.

De gangbare behandeling op de intensivecareafdeling bestaat uit opsporing van de ziekteverwekker, toediening van antibiotica en vocht, bloeddrukverhogende middelen, ontstekingsremmers en zo nodig beademing.

De behandeling met intraveneuze toediening van een hoge dosis vitamine C, hydrocortison en vitamine B1 lijkt een nieuwe veelbelovende combinatie die de sterfte aan sepsis sterk kan verminderen.