Bacteriofagen zijn in de natuur in groten getale te vinden: in sloten en grachten, in afvalwater en in uitwerpselen. De menselijke darm alleen al bevat miljarden fagen die samen met darmbacteriën zorgen voor een natuurlijk evenwicht. Ook in voedingsmiddelen zoals yoghurt en kaas bevinden zich fagen. Er bestaan immens veel soorten bacteriën, maar nog tien keer meer soorten fagen.

„Fagen zijn de natuurlijke vijanden van bacteriën”, zegt dr. Stan Brouns, moleculair microbioloog, verbonden aan de TU Delft en Wageningen Universiteit en hoofd van een van de weinige fagenlaboratoria in Nederland.

Bacteriofagen zijn virussen: minuscule eiwitpakketjes met daarin een stukje DNA. Ze zijn doorgaans slechts enkele tientallen nanometers groot en alleen zichtbaar te maken onder een elektronenmicroscoop. De killervirussen zien eruit als een soort maanlanders. Ze hebben een kop met daarin het DNA en een staart, alsmede een aantal sprieten waarmee ze zich aan een bacterie binden. Met hun staart injecteren fagen hun DNA in een bacterie. Daardoor wordt hun gastheer een fabriek die nieuwe fagen gaat produceren.

Door de toenemende druk van de nieuwe fagen of door afscheiding van speciale enzymen (endolysinen) bezwijkt na verloop van tijd de celwand van de bacterie. Vervolgens kunnen de fagen naar buiten breken. Dat betekent tegelijk het einde van de bacterie. De vrijkomende fagen gaan vervolgens op zoek naar nieuwe gastheren.

Gerichte aanval

Killervirussen doden heel gericht één bepaalde bacteriesoort. Dit in tegenstelling tot antibiotica, die meerdere typen bacteriën doden, ook goede soorten. „Je kunt ze vergelijken met scherpschutters”, zegt Brouns.

Bacteriën zijn echter niet alleen weerloze slachtoffers. Door veranderingen in hun celwand kunnen ze ervoor zorgen dat fagen zich niet meer aan de buitenkant kunnen hechten. Ook de fagen kunnen zich echter weer aanpassen. Actie en reactie wisselen elkaar zo af. Doordat ze voortdurend mee-evolueren met veranderende bacteriën en doordat de endolysinen juist die delen van de bacteriewand van binnenuit aantasten die het micro-organisme niet kan veranderen, kunnen bacteriën niet blijvend resistent worden voor fagen, hét grote probleem bij veel antibiotica.

Brouns somt een reeks ziekteverwekkers op die varianten kennen die resistent zijn voor vrijwel alle antibiotica, waaronder de bekende E. coli- en de MRSA-bacterie, de ongevoelige stafylokok die de schrik is van ziekenhuizen.

„Het goede nieuws is echter dat er tegen al deze bacteriën fagen zijn gevonden. Daardoor zijn er voor diverse moeilijke of niet meer behandelbare infecties nog therapeutische mogelijkheden.”

Behandelingen met bacteriofagen hebben al decennialang vooral plaats in Georgië, Rusland en Polen. Door het IJzeren Gordijn is daarover weinig bekend geworden. Er was ook geen interesse voor in het Westen. De dreiging van antibioticaresistentie (zie ”Antibiotica op retour”) heeft daarin echter verandering gebracht.

Bekend is het Eliava Instituut in Tbilisi in Georgië, waar patiënten regulier worden behandeld met fagen. In Georgië zijn fagen gewoon bij een apotheek verkrijgbaar. In het Eliava Instituut kunnen ook buitenlandse patiënten terecht voor behandeling.

De website bacteriofagentherapie.nl vermeldt een reeks aandoeningen die in Tbilisi behandeld kunnen worden (zie ”Genezen van onbehandelbare urineweginfectie”). Daaronder zijn onder meer chronische bot- en gewrichtsontstekingen, urineweginfecties, prostatitis en middenoorontstekingen. Op de lijst staan tevens beruchte infecties veroorzaakt door onder meer de voor antibitiotica ongevoelige bacteriën VRE (vancomycineresistente enterokokken) en CRE (carbapenemresistente enterobacteriën).

Sommige ziekteverwekkers kunnen echter niet of nog niet behandeld worden met fagen, zoals verschillende soorten borreliabacteriën (veroorzakers van de ziekte van Lyme) en de bacterie Coxiella burnettii (veroorzaker van Q-koorts).

Brouns: „Sommige ziekteverwekkers, zoals de lyme- en de Q-koortsbacterie, gaan in menselijke cellen zitten en veroorzaken daar blijvende schade. In cellen zijn ze voor fagen veel moeilijker te bereiken. Een andere reden kan zijn dat er voor een bepaalde bacterie zijn nog geen geschikte faag is gevonden.”

Wettelijk verbod

Behandelen met fagen is in de EU vooralsnog wettelijk verboden. Bacteriofagen vallen namelijk onder de geneesmiddelenwetgeving. Dat betekent dat er duur en tijdrovend klinisch onderzoek moet worden uitgevoerd naar veiligheid en effectiviteit voordat ze op de markt kunnen komen. Fagen zijn echter geen medicinale stofjes die nooit veranderen. Ze passen zich steeds aan. „Dat vergt heel ander onderzoek en ook andere wetgeving”, zegt Brouns.

Behandeling van patiënten met fagen is in West-Europa daardoor momenteel alleen mogelijk in het kader van onderzoek óf met een beroep op artikel 37 van het Verdrag van Helsinki. Daarin staat dat er, met toestemming van de patiënt, experimentele medicijnen mogen worden toegediend als geen ander middel meer werkt.

Voorhoofdsholteontsteking

Fagen worden toegediend in gedroogde vorm of in een waterige oplossing. Dat laatste gebeurde bij de Belgische Delia Montalto. Ze werd in de herfst van 2016 behandeld in het Militair Hospitaal Koningin Astrid (MHKA) in Brussel. Het ziekenhuis is het enige centrum voor faagtherapie in West-Europa. Industrieel ingenieur dr. Jean Paul Pirnay is er hoofd van het bacteriofagenlaboratorium. Het lab ontwikkelt en beheert fagen voor gebruik in klinisch onderzoek en voor behandeling van patiënten bij wie antibiotica niet meer helpen, zoals Montalto. De Belgische had al twintig jaar een hardnekkige voorhoofdsholteontsteking die haar veel pijn bezorgde. Oorzaak van de infectie was een resistente variant van de bacterie Pseudomonas aeruginosa. Ze onderging negen operaties en kreeg talloze antibioticakuren, echter zonder resultaat.

In een uitzending van omroep NTR van november 2016 vertelt haar arts, kolonel Serge Jennes, dat er twee fagen waren die geschikt leken om haar te behandelen. Ze spoelde met een oplossing waarin deze fagen zaten. Na twintig dagen kwam haar reuk terug en vervolgens haar smaak. „Zo’n goede uitkomst had ik niet verwacht”, zegt Jennes.

In dezelfde uitzending vertelt microbioloog Daniel de Vos van het MHKA dat fagentherapie een veilige behandeling is. „Voorzover we weten uit ervaringsonderzoek en lab-experimenten zijn er geen echte risico’s voor patiënten. We zitten zelf ook vol met fagen.”

Er is dringend behoefte aan goed medisch-wetenschappelijk onderzoek. Een eerste grote studie

( phagoburn.eu, kosten 3,8 miljoen euro, betaald door de Europese Commissie) naar de mogelijke rol van fagen tegen infecties bij 220 patiënten met brandwonden in Belgische, Franse en Zwitserse centra, is zo goed als afgerond. De resultaten worden binnenkort verwacht.

Interessant is ook een laboratoriumstudie naar faagtherapie bij blaasontsteking door onderzoekers van de universiteit van Zürich samen met deskundigen van het Eliava Instituut in het Georgische Tbilisi. Ze onderzochten twee veelvoorkomende ziekteverwekkers: E. coli en Klebsiella pneumoniae. De onderzoekers testten in reageerbuisjes waartoe de fagen in staat waren. Van de schadelijke E. coli schakelden de gebruikte fagen tussen de 66 en de 93 procent uit. Negen stammen van de klebsiellabacterie werden voor 100 procent vernietigd.

De studie krijgt een vervolg in de vorm van gerandomiseerd dubbelblind onderzoek bij mannen die op de lijst staan voor het verwijderen van prostaatweefsel (transurethrale resectie). Dat gebeurt bij goedaardige prostaatvergroting die leidt tot plasklachten. Voorafgaand aan de ingreep wordt standaard gekeken of er sprake is van een urineweginfectie. Als dat het geval is, volgt een behandeling met fagen, placebo of antibiotica.

Brouns hoopt samen met artsen faagtherapie in Nederland op te gaan zetten. De medische wereld weet nog weinig van de mogelijkheden die bacteriofagen kunnen bieden in de strijd tegen resistente bacteriën en hardnekkige infecties. Daarin lijkt echter in rap tempo verandering te komen.

De moleculair microbioloog heeft de eerste contacten met universitair medische centra in Nederland gelegd. Het UMC Utrecht en het AMC in Amsterdam hebben belangstelling. „Samen met het UMC Utrecht gaan we in 2018 een klinische studie opzetten naar de effectiviteit en de veiligheid van faagtherapie. Ik heb ook contact met iemand die promotieonderzoek wil gaan doen naar fagentherapie. Dat zijn goede ontwikkelingen. Dit soort onderzoek moet niet beperkt blijven tot technologen. Ook medische wetenschappers en infectiologen hebben we nodig.”

Doneeractie

Op de website bacteriofagentherapie.nl loopt een doneeractie om 3 miljoen euro bij elkaar te krijgen. Doel is onder meer aanleg van een verzameling bacteriofagen en het opzetten van een diagnosecentrum. Intussen is er zo’n 4000 euro binnengekomen. „Het is mooi als mensen dit initiatief willen steunen. Antibioticaresistentie is een groeiend probleem. We moeten met goede alternatieven te komen voor antibiotica die niet meer werken.”

Ook op het grondvlak komen mensen in beweging. Op de website petitie24.nl kunnen Nederlanders hun handtekening plaatsen om fagentherapie in Nederland versneld op de kaart te zetten.

Genezen van urineweginfectie

Op de website bacteriofagentherapie.nl vertelt Lies Planje over haar vader van 84 die kampte met ernstige, steeds terugkerende urineweginfecties. De veroorzaker daarvan was een resistente ziekenhuisbacterie, Klebsiella pneumoniae.

„Doordat mijn vader de afgelopen jaren al veel antibiotica had gekregen, was er nog maar één middel over. De steeds terugkerende infecties putten mijn vader uit. Afgelopen maart was hij er zeer slecht aan toe.”

Na een tip van een verpleegkundige begon Planje een zoektocht naar de mogelijkheden van een behandeling met bacteriofagen. „Ik kwam erachter dat het Eliava Instituut in Georgië op dit gebied de meeste ervaring heeft en zocht contact. Door de tijdsdruk moesten we snel handelen en hebben we met een koerier een urinemonster van mijn vader opgestuurd.”

In het lab van het Eliava Instituut werd het urinemonster getest op gevoeligheid voor al bestaande fagen. De bacterie van haar vader was helaas niet gevoelig en er moest een faag ‘op maat’ gemaakt worden, vertelt Planje. „Dat proces duurde een paar weken. In het ziekenhuis en uiteindelijk ook in het verpleeghuis is alles op alles gezet om tijd te rekken voor mijn vader. Uiteindelijk kon hij op 22 mei 2017 het eerste flesje met fagen innemen.”

Al na een paar dagen traden er kleine veranderingen op, herinnert Planje zich. „In de dagen en weken die volgden, werd de urine van mijn vader steeds schoner en ging hij er beter uitzien. Zijn eetlust kwam langzaam terug, de jeuk verdween en hij voelde zich steeds iets beter. Op 12 juni wees een urinetest uit dat de bacterie niet meer aanwezig was. Een wonder!” In de weken erna werd de urine van Planjes vader nog twee keer getest. „Dat lieten we doen, omdat we het niet konden geloven. Maar de bacterie was echt weg.”

De website biedt informatie hoe patiënten te werk moeten gaan om zich in Georgië te kunnen laten behandelen en wat daarvan de kosten zijn. Het opsturen van lichaamsmateriaal is namelijk verboden. Dat dit Planje wel lukte, was uitzonderlijk. Patiënten moeten in principe zelf naar Tbilisi reizen.

Planje zet zich nu in voor de introductie van fagentherapie in Nederland. „Er kan zo veel leed worden voorkómen en de kostenbesparingen zijn enorm.”

Moleculair microbioloog Brouns is ook betrokken bij dit initiatief. „Planje en haar man krijgen te maken met soms wanhopige patiënten die op zoek zijn naar genezing. Ze hebben van hun artsen te horen gekregen dat er geen geschikte antibiotica meer voor hen zijn.”

Het Militair Hospitaal Koningin Astrid (MHKA) in Brussel, waar eveneens met bacteriofagen wordt gewerkt, is ook een optie voor Nederlandse patiënten, stelt Brouns. Het ziekenhuis werkt samen met het Eliava Instituut in Tbilisi. „De artsen in het MHKA zijn behulpzaam, maar kampen met capaciteitsproblemen. Het Brusselse ziekenhuis is gespecialiseerd in bepaalde typen wonden zoals brandwonden, die te maken hebben met oorlogvoering. In het Eliava Instituut kunnen artsen meer ziekten behandelen en beschikken ze over een grotere collectie bacteriofagen.”

bacteriofagentherapie.nl

Antibiotica op hun retour

Ieder jaar sterven wereldwijd 700.000 mensen aan antibioticaresistentie. Van de 155 antibacteriële middelen die ooit door de Amerikaanse geneesmiddelenautoriteit FDA zijn goedgekeurd, zijn er nog 96 over. En het aantal soorten slinkt snel verder, meldde moleculair bioloog Michael Kinch van de Amerikaanse Yale University in september 2014 in het tijdschrift Drug Discovery Today.

Kinch becijferde dat 34 bestaande middelen tussen 2000 en 2008 uit de handel zijn genomen omdat bacteriën er ongevoelig voor werden of omdat ze te veel bijwerkingen hadden. In diezelfde periode kwamen er slechts zeventien nieuwe bij.

Voor de farmaceutische industrie is het ontwikkelen van nieuwe antibiotica niet aantrekkelijk. Artsen gebruiken een nieuw antibioticum pas als laatste redmiddel. Ondertussen verstrijkt de tijd van het patent. Dat is geen aantrekkelijk verdienmodel voor een fabrikant ook al vraagt deze een forse prijs.

Ontdekking bacteriofagen

In 1915 werden bacteriofagen voor het eerst ontdekt door de Britse bacterioloog Frederick Twort. Twee jaar later volgde de Frans-Canadese microbioloog Félix d’Hérelle, werkzaam op het Pasteur Instituut in Parijs. Hij nam een virus waar dat een dysenteriebacterie wist uit te schakelen en noemde de bacterie-eter een faag, afgeleid van het Griekse woord phagein, wat eten betekent.

In 1923 kwam in de toenmalige Sovjetrepubliek Georgië het hoofd van een bacteriologisch laboratorium in Tbilisi, George Eliava, uit op hetzelfde spoor. Hij ging samenwerken met d’Hérelle en richtte een instituut voor bacteriofagenkweek en onderzoek op dat later naar hem werd vernoemd. Patiënten met onder meer dysenterie konden met succes worden behandeld. In 1937 werd Eliava echter door Stalin geëxecuteerd en d’Herelle vluchtte naar Frankrijk.

Later werd de bacteriofagentherapie in Georgië echter doorontwikkeld, terwijl farmaceutische bedrijven in de westerse landen zich voluit richtten op de ontwikkeling van antibiotica. Tijdens de Sovjetperiode speelde het instituut een belangrijke rol bij de ontwikkeling van fagen tegen gevaarlijke ziekten zoals antrax (miltvuur), tuberculose en salmonella-infecties.