Tijdens haar opleiding aan de middelbare school raakte Andrea Evers geboeid door de wisselwerking tussen geneeskunde en psychologie. Hoe kan het dat positieve of negatieve gedachten over een behandeling het effect daarvan beïnvloeden?

Het verlangen om dit geheim te ontrafelen, deed haar kiezen voor psychologie. In 2008 wist ze voor het eerst een forse subsidie van de Nederlandse Organisatie voor Wetenschappelijk Onderzoek binnen te halen voor onderzoek naar placebo-effecten. Sindsdien bleef ze actief op dit gebied en verwierf ze met haar interdisciplinaire onderzoeksprogramma wereldwijd bekendheid.

Hoe vindt het onderzoek plaats?

„Het fundamentele onderzoek, om het mechanisme beter te kunnen begrijpen, doen we in het laboratorium. Meestal met studenten als proefpersonen. Placebo-effecten komen tot stand door positieve verwachtingen. Als een arts in wie je vertrouwen hebt zegt dat iets goed werkt, is de kans dat het middel inderdaad werkt heel groot. Veel groter dan wanneer het wordt beweerd door een arts met wie je weinig hebt. Die verschillende omstandigheden kun je in een laboratorium nabootsen.

Naast verwachting speelt conditionering een belangrijke rol bij placebo-effecten. Denk aan de bekende hond van Pavlov. Als je honden tijdens het aanbieden van voedsel een belletje laat horen, gaan ze al snel ook kwijlen wanneer het belletje klinkt terwijl ze geen voedsel krijgen. Bij mensen zie je hetzelfde. Dingen die we met iets positiefs of juist iets negatiefs associëren, kunnen een lichamelijke reactie oproepen.”

Zoals?

„Neem bijvoorbeeld pijn. In ons laboratorium koppelen we een bepaalde kleur licht aan de afname van pijn en een andere kleur aan de toename ervan. Vervolgens testen we hoe proefpersonen op de aangeboden kleur reageren en de mate van de reactie.

We doen ook onderzoek naar farmacologische conditionering, waarmee je mogelijk het immuunsysteem of de hormoonhuishouding kunt beïnvloeden. Zo deden we bij een groep patiënten met diabetes type 2 en een groep gezonde deelnemers een studie naar insuline-conditionering. We gaven hun insuline met een bepaalde geur, om te kijken of het lichaam daarna insuline gaat produceren wanneer je alleen die geur aanbiedt. Er zijn aanwijzingen dat dit bij een deel van de deelnemers invloed had op de glucoseproductie en het hongergevoel. Het is zinvol om er vervolgonderzoek naar te doen.”

Wat zijn de opvallendste bevindingen van uw onderzoek in de achterliggende jaren?

„Een heel stevige bevinding is dat veel placebo-effecten tot stand komen door een combinatie van conditionering, zoals positieve ervaringen met een middel in het verleden en de communicatie van de arts. We zijn ook veel meer te weten gekomen over nocebo, de tegenpool van placebo. Geef je mensen een niet-werkzaam medicijn, dan rapporteert een groot deel toch de bijwerkingen van het echte middel. Die uitslag zien we bij vrijwel al het medicijnonderzoek. Hetzelfde verschijnsel trad op bij de controlegroepen die in studies voor covidvaccinaties een nepvaccin kregen toegediend.

Door het over bijwerkingen te hebben, verhoog je in sterke mate de kans op het ontwikkelen ervan. Heb je één keer een negatieve ervaring met een medicijn opgedaan, dan is het lastig om die af te leren. De impact van negatieve ervaringen is sterker dan die van positieve. Zowel biologisch als psychologisch zijn we heel alert op alles wat een bedreiging vormt. Daarom herinneren we ons negatieve kritiek beter dan complimenten.”

Welke conclusie verbindt u hieraan?

„Dat je als behandelaar patiënten wel op bepaalde risico’s en bijwerkingen moet wijzen, maar je je tegelijk bewust moet zijn van de mogelijke negatieve effecten. Daarom hebben we communicatietrainingen voor professionals ontwikkeld, in de vorm van e-learning, en speciale trainingen met virtual reality. Daarmee kunnen ze zichzelf oefenen in het communiceren van de werking van medicijnen. De avatar, een neppatiënt, stelt vragen en reageert op wat de behandelaar zegt, ook op zijn non-verbale expressie.

Voor patiënten ontwikkelden we programma’s waarin oefeningen wordt gecombineerd met ondersteuning door een e-coach, die op afstand adviezen geeft. Zo leren we hun met minder spanning op een behandeling te reageren, waardoor die beter kan werken.”

Zijn placebo- en nocebo-effecten vooral een kwestie van suggestie?

„Nee, ze kunnen wel degelijk gepaard gaan met fysiologische reacties. Persoonlijk vind ik dat het meest fascinerende onderdeel van ons onderzoek. Denken we nog even aan Pavlovs hond, dan is het niet zo vreemd. Een fysiologische reactie kan worden aangeleerd door een bepaalde verwachting. Daar is veel onderzoek naar gedaan, bijvoorbeeld door mensen drie dagen een antiontstekingsmiddel te geven in combinatie met een drankje. Na een week kwamen ze terug en kregen ze drie dagen een placebo met hetzelfde drankje. Hun lichaam reageerde daarop met dezelfde immuunreacties, wat laat zien dat we een lerend immuunsysteem hebben. Mogelijk kunnen we dit gegeven in de toekomst gebruiken voor klinisch therapeutische doelen.”

Wat betekenen deze bevindingen voor het voorschrijven van medicijnen?

„De praktijk is nu dat een standaarddosering wordt voorgeschreven, vaak voor een langere periode. Bezien vanuit het onderzoek is dat niet logisch. Wil je een conditioneringseffect bewerkstelligen, dan moet je eerst een hoge dosis van het medicijn geven. Vervolgens kun je de dosering verlagen, waarbij je zo nu en dan kortdurend de oorspronkelijke dosering geeft, om het conditioneringseffect te behouden. Het is vreemd dat we geen gebruikmaken van dit principe.”

Over de hele linie zouden veel minder medicijnen voorgeschreven kunnen worden?

„Nee, zo is het niet. We zien het conditioneringseffect niet bij elke patiënt. Bovendien is er nog maar beperkt onderzoek naar gedaan; bij enkele aandoeningen en met enkele medicijnen. Wel zijn er veelbelovende resultaten bij mensen met psoriasis, ADHD en depressie. Binnenkort starten we een grote studie om het mechanisme aan te tonen bij de behandeling van reumatoïde artritis.”

Zou je in plaats van een tijdelijke lagere dosis ook een placebo kunnen geven?

„Mogelijk is dat bij bepaalde kwalen een optie. Er is onderzoek naar gedaan bij mensen met chronische pijn en het prikkelbaredarmsyndroom. Ze kregen een placebopil, dat werd hun ook gezegd. Toch had de pil bij een deel van de patiënten opvallende resultaten, waarschijnlijk vanuit hun kennis over de positieve gevolgen van placebomiddelen. Die verwachting bewerkt vervolgens het placebo-­effect. Ik vermoed dat vooral mensen met een positieve houding ten opzichte van dit soort behandelingen meedoen aan dergelijke studies.”

Zijn er al klinische toepassingen van dit soort onderzoek?

„Een concrete toepassing vindt momenteel plaats in het Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie. Daar wordt veel dexamethason voorgeschreven. De bijwerkingen daarvan worden onderdrukt met hydrocortison. Onderzoek wees uit dat een placebomiddel net zo goed werkt. Ouders krijgen nu de keuze voorgelegd.”

Bent u door uw onderzoek anders over de westerse geneeskunde gaan denken?

„Nee, als psycholoog was ik er al van overtuigd dat de werking van therapieën in sterke mate wordt bepaald door de hele context eromheen. Een spectaculaire bevinding was het gunstige effect van een nepoperatie bij knieartrose. Alles wat er rond die operatie plaatsvindt, het vertrouwen van patiënten in de arts en de verwachting van een goed resultaat spelen allemaal een rol in het herstel. Die factoren zijn net zo belangrijk als de ingreep zelf.

Ik ben blij dat dit nu wordt bevestigd door ons onderzoek. De industrie maakt ons graag wijs dat hun medicijnen volledig het gunstige resultaat bepalen. Elke huisarts weet dat dit niet zo is. Hetzelfde geldt voor specialisten die zich bezighouden met chronische aandoeningen en klachten waarvoor we geen verklaring of oplossing hebben. Ook in de maatschappij wordt de kennis over placebo-­effecten steeds meer gemeengoed.”

Welke betekenis hebben moderne beeldvormingstechnieken voor uw onderzoek?

„Daar maken we zeker gebruik van. Hersenmechanismen die het gevolg zijn van placebo- of nocebo-effecten kunnen we aantonen met EEG-onderzoek en functionele MRI. Intussen weten we dat een placeborespons andere hersenmechanismen stimuleert dan een noceborespons. De belangrijkste trigger voor een nocebo-effect is angst. Mensen die zich zorgen maken over bepaalde bijwerkingen, zijn er extra gevoelig voor. Daarom moeten we er alles aan doen om factoren die een behandeling negatief beïnvloeden, zoals angsten, twijfels en zorgen, uit de weg te ruimen.”

Op welke wijze moeten placebo’s worden ingezet?

„Ik zie ze niet in de eerste plaats als een vervanger, maar als een middel om het effect van goede behandelingen te versterken. Dat moet ook mogelijk zijn zonder placebopil.”

Zeer bepalend is de persoon van de arts. Verdient het belang van goede communicatie nog meer aandacht in de opleiding?

„Absoluut. Het zicht op de betekenis daarvan is toegenomen, maar nog lang niet voldoende. We geven enorme bedragen uit aan de meest innovatieve medische technologieën en de ontwikkeling van peperdure medicijnen, terwijl de effectiviteit in grote mate afhangt van allerlei contextfactoren, zoals de houding van de arts.”