Kennis menselijke genen gaat geneeskunde ingrijpend veranderen
Gedresseerd virus belaagt kankercel
Door S. M. de Bruijn
Kanker. De boodschap slaat in als een bom. De gevreesde ziekte verslaat zijn duizenden. De behandeling is moeizaam en kent tal van bijwerkingen. Terwijl doktoren vechten voor het leven van de patiënt, werken wetenschappers aan een nieuwe methode om de ziekte te genezen: gentherapie. „We laten het lichaam zelf de medicijnen maken om de kankercellen te doden.” De eerste resultaten zijn veelbelovend.
Het in rode baksteen opgetrokken landgoed biedt uitzicht op het glooiende Zuid-Engelse landschap, met op de voorgrond een grote vijver. Elk moment verwacht je een lord met geruit strikje of een lady met bloemetjesjurk. Achter de terracottakleurige gevel huist echter een bedrijfsrestaurant, de bijbehorende paardenstal is omgebouwd tot conferentieoord. Uit het smetteloze grasveld zijn drie langgerekte 'molshopen' omhooggekomen: drie splinternieuwe laboratoria van het Sanger Centre.
Een paar jaar geleden betrok het onderzoekscentrum een landgoed in het gehucht Hinxton, 8 mijl ten zuiden van Cambridge en een uurtje boven Londen. Drie bedrijfshallen in de achterste 'molshoop' zijn inmiddels gevuld met een kleine 200 machines –300.000 dollar per stuk– die 24 uur per dag, zeven dagen per week, speuren naar de menselijke genen. Het Sanger Centre is de spin in het web van het grootste wetenschappelijke klus ter wereld: het Humane Genoom Project. Een lichtbalk boven de balie in de ontvangsthal vertelt hoeveel bouwstenen er op dit moment bekend zijn: 238.307.687 stuks. Nog een of twee maanden en de klus is geklaard, althans, dan ligt er een ruwe bouwtekening van het menselijke erfelijk materiaal.
Het schelle geluid van de radio overstemt het suizen van de apparatuur. Een groot deel van het werk is geautomatiseerd. Een speciale robot selecteert de juiste bacteriekolonie met een klein stukje menselijk DNA uit een plastic schaaltje, zuigt een klein deel ervan op en plaatst dat in een nieuw schaaltje. Een handvol laboranten –witte jas, blauwe handschoenen– zorgt ervoor dat de machines aan de gang blijven: lopendebandwerk.
Diabetes
„Als we straks alle bouwstenen van het erfelijk materiaal kennen, zullen we beter begrijpen hoe het menselijk lichaam is opgebouwd”, zegt dr. Ian Dunham (36). De wetenschapper kreeg grote bekendheid als leider van het onderzoeksteam dat in november vorig jaar de precieze samenstelling van het eerste complete menselijke chromosoom publiceerde. „We kunnen binnenkort op een veel intelligentere manier kijken naar allerlei biologische processen in de mens. Neem het onderzoek naar kanker. We bestuderen al jaren wat er precies gebeurt bij het ontstaan van een tumor, maar we kennen slechts een deel van de genen die daarbij een rol spelen. Met de informatie van het Humane Genoom Project kunnen we álle betrokken genen achterhalen, door een normale cel en een tumorcel met elkaar te vergelijken.”
Dunham zegt dat de diagnose van ziekten de eerste vrucht van het Humane Genoom Project zal zijn. „We zullen ziekten in een vroeg stadium kunnen herkennen, of kunnen vaststellen dat iemand een verhoogd risico op een bepaalde ziekte heeft. Ik verwacht bijvoorbeeld binnen vijf tot tien jaar een goede test voor het risico op diabetes.”
Een stap verder dan diagnose is de therapie die rechtstreeks ingrijpt in de genen: gentherapie. Dunham houdt een slag om de arm. „Er wordt volop onderzoek gedaan naar de mogelijkheid een defect gen dat een ziekte veroorzaakt, bijvoorbeeld taaislijmziekte, te vervangen of aan te vullen met een goed werkend gen. Ik verwacht wel dat het gaat lukken, maar voorlopig blijft dat beperkt tot ziekten die door één enkel gendefect veroorzaakt worden. De meeste ziekten, zoals kanker, diabetes, hart- en vaatziekten, worden door een combinatie van genen bepaald.”
Hoofd- en halskanker
Zo'n 70 procent van al het gentherapieonderzoek wordt verricht aan kanker. Deze nieuwe vorm van kankerbestrijding was eind vorige week het thema van een internationaal symposium in Amsterdam. „Bij het ontstaan van kanker spelen inderdaad diverse genen een rol, en het is ondenkbaar dat we in staat zullen zijn al die genen te repareren om op die manier kanker te voorkómen. Maar de kennis van het Humane Genoom Project kan ons wel helpen bij het bestrijden ervan”, zegt prof. dr. A. L. van der Eb. De Leidse hoogleraar moleculaire carcinogenese is pionier op dit onderzoeksterrein.
„Gentherapie wordt een doorbraak in de geneeskunde, al zullen we nog veel problemen moeten overwinnen. In dierexperimenten met kanker zien we soms al 100 procent genezing. Zover is het bij mensen nog niet, maar we zullen in de toekomst zeker bepaalde vormen van kanker goed kunnen genezen met gentherapie, eventueel aangevuld met chemotherapie of bestraling. De potentie is er”, zegt Van der Eb.
De stemming op het symposium is dan ook optimistisch. Verschillende sprekers tonen hoopgevende resultaten. Een van hen is dr. Michael Korn van de Universiteit van Californië in San Francisco. Hij onderzocht dertig patiënten met tumoren in de hals of de nek, waarbij het gezwel niet operatief verwijderd kon worden. „Voor dit experiment hebben we gentherapie gecombineerd met chemotherapie, in de vorm van cystatine. Bij 27 procent van de patiënten verdween de tumor volledig, bij 63 procent was de tumor gehalveerd in grootte. Zes maanden na het begin van de behandeling bleek in 83 procent van de gevallen de groei van de tumor gestopt te zijn.” In controle-experimenten waarbij patiënten uitsluitend met chemotherapie behandeld waren, zijn de percentages minstens twee keer zo laag. Korn laat een indrukwekkende foto zien, waarbij een 5 centimeter grote halstumor in twee maanden tijd volledig verdwenen is.
Noodrem
Het succes van Korn is voor een deel te danken aan het feit dat deze tumoren vlak onder de huid liggen, zodat hij de medicijnen met een injectiespuit kan toedienen. Dat is een stuk lastiger bij tumoren in organen zoals de lever, of bij uitzaaiingen die door het lichaam verspreid zijn. Gentherapie bij kanker bestaat bijvoorbeeld uit het toedienen van een gen in een tumorcel waardoor deze cel zichzelf doodt. In dat geval mogen de toegediende genen alleen in actie komen in tumorcellen en niet in gezonde weefsels.
Om dat te bereiken gebruiken de wetenschappers vaak virussen als 'boodschappenjongens'. Virussen zijn van nature goed in staat door te dringen tot allerlei weefsels van het lichaam; het is nu de kunst ze zodanig te dresseren dat ze alleen kankercellen aanvallen. De virussen worden daarbij meestal verminkt, zodat ze zich niet kunnen delen, om te voorkomen dat ze zelf schade aanrichten in het lichaam. De nieuwste ontwikkeling op dit gebied is het gebruik van virussen die zich juist wél delen, maar dan alleen binnen tumorcellen, de zogenaamde oncolytische virussen.
Zo'n virus gebruikte Korn in zijn experimenten: dl1520, een kreupel verkoudheidsvirus dat op een slimme manier gebruikmaakt van het verschil tussen tumorcellen en gewone cellen. Gewone lichaamscellen bezitten het gen p53, een genetische 'noodrem' die automatisch de cel doodt of op non-actief zet zodra de cel beschadigd raakt en er een ontsporing in de richting van kanker optreedt. Bij veel soorten kanker –in 50 tot 60 procent van de gevallen– werkt deze noodrem niet meer, waardoor de cellen ongebreideld voortwoekeren; ze reageren daardoor ook slecht op bestraling of chemotherapie. Korn: „Het adenovirus uit onze studies maakt gebruik van dit specifieke kenmerk van tumorcellen. Het virus mist een eiwit waardoor het alleen werkt als gen p53 uitgeschakeld is, of een ander gen met een soortgelijke werking, p14ARF. Het kan zich alleen in zulke cellen vermenigvuldigen. Daardoor gaan deze tumorcellen dood, terwijl gezonde cellen geen schade ondervinden.”
Medicatie op maat
„Met gentherapie bestrijd je kanker op de plaats waar de tumor zit”, zegt dr. W. R. Gerritsen van het Academisch Ziekenhuis van de Vrije Universiteit in Amsterdam. De oncoloog is voorzitter van de Nederlandse Vereniging voor Gentherapie en een van de organisatoren van het symposium. „Medicatie op maat”, zo omschrijft hij de nieuwe experimenten.
Behalve de oncolytische virussen zijn er verschillende andere wegen die gentherapeuten bewandelen. Gerritsen: „Bij immuno-gentherapie brengen onderzoekers niet een extra gen aan in de tumor, maar in het afweersysteem van het lichaam. Zo wil het Academisch Ziekenhuis Rotterdam gaan experimenteren met een gen voor witte bloedcellen, waardoor het lichaam beter in staat is niertumoren te herkennen en te vernietigen. Een andere route is de moleculaire chemotherapie met een gifstof die niet in gewone cellen kan binnendringen; een virus zorgt dat tumorcellen een eiwit maken waardoor het gif de cellen wel kan binnendringen.”
Ook Gerritsen wijst op de kennis die het Humane Genoom Project zal opleveren. „Als we weten wat de functie van allerlei genen is, zullen we genen kunnen zoeken die het afweersysteem van het lichaam helpen de tumoren te herkennen. Daardoor zal het lichaam de tumor veel effectiever bestrijden.”
Een ander veelbelovend onderzoek gebeurt in Leiden, met het eiwit Apoptin, afkomstig van een gen uit een kippenvirus. Van der Eb: „Het eiwit veroorzaakt de dood van de cel, maar doet dat alleen in tumorcellen. We hebben het getest op celkweken van veertig soorten tumoren. Die blijken allemaal gevoelig voor Apoptin, terwijl gewone cellen er niet op reageren. Het zou geweldig zijn als we dat kunnen toepassen: je zou het lichaam vol met Apoptin kunnen stoppen, dan bereik je ook de uitzaaiingen waar we nu zo moeilijk bij kunnen.”
Broeikaseffect, biotechnologie, e-business. Wat brengt de komende eeuw? Een serie artikelen in deze rubriek zal een reeks belangrijke technologische ontwikkelingen belichten die ons te wachten staan. Vandaag een artikel over de speurtocht naar de menselijke genen en de toepassing van de kennis die die speurtocht oplevert. Na meer dan tien jaar onderzoek werpt gentherapie voor het eerst vruchten af.
Vorige afleveringen:
• De kwetsbaarheid der lage landen
