Duel om de genen

„In juni zijn we klaar”, zegt Craig Venter zelfverzekerd als hij half januari een congres in Den Haag bezoekt. „Hoe eerder we het in handen hebben, hoe sneller de geneeskunde van de toekomst van start kan gaan.” Iedere minuut sterven er tien kinderen aan ondervoeding, betoogt de Amerikaanse directeur van Celera, en daar moeten we zo snel mogelijk wat aan doen. Zijn bedrijf is met man en macht –en vooral veel computers– bezig de laatste puzzelstukjes van de menselijke genenkaart op hun plaats te leggen. Venter wordt in publicaties regelmatig aangeduid als de Bill Gates van de biotechnologie, of zijn naam verschijnt in het rijtje van Copernicus, Galileo, Newton en Einstein.

„Wij hebben gewonnen”, zegt concurrent dr. Stephan Beck. Zonder trots, maar wel overtuigd. Beck leidt een Brits onderzoeksteam in het Sanger Centre, vlak bij Cambridge, dat net als Celera keihard werkt aan een landkaart voor het menselijke erfelijke materiaal. Het Sanger Centre neemt een fors deel van het Humaan Genoom Project (HGP) voor zijn rekening, ongeveer eenderde van de ruim 3 miljard letters.

Nek aan nek
Twee totaal verschillende teams zijn sinds vorig jaar verwikkeld in een nek-aan-nekrace om de eerste te zijn. Gisteren gingen ze tegelijk over de eindstreep: de zogenaamde kladversie van het menselijke genoom –de complete set van genen, – is gereed. Wie gaat er nu met de eer strijken? Venter, met zijn bedrijfshal vol DNA-sequentiemachines en zijn supercomputers in het Amerikaanse Rockville? Of zijn het de zestien instituten van het HGP, met het Sanger Centre voorop, die hun onderzoek vooral met overheidsgeld uit achttien landen financieren?

Het HGP heeft de oudste papieren. Al in 1985 komen de eerste voorstellen voor het project, dat in 1990 officieel van start gaat. In 2005 zal het afgerond zijn. Vooral de eerste jaren zit er weinig schot in. Begin jaren tachtig duurt het 'lezen' van dertig letters ongeveer een week. Dan is er een forse dosis moed nodig om aan 3 miljard letters te beginnen: bij dat tempo zal het megaproject 2 miljoen jaar duren.

In 1986 ontwikkelt een bioloog de DNA-sequentiemachine, een apparaat dat in korte brokstukken DNA de volgorde van de bouwstenen, de letters, met een snelheid van 400 tot 1000 letters per week kan bepalen. De kosten bedragen 5 tot 10 dollar per letter. Door de apparatuur te verfijnen en steeds meer stappen te automatiseren, komen er in 1997 elke week 6 miljoen letters bij, en vandaag de dag lukt het om per week enkele honderden miljoenen letters –voor een paar dubbeltjes per stuk– toe te voegen aan het lange woord.

Er komt dan ook bijna geen mensenwerk meer aan te pas. Als dr. Don Powell de deuren van een van de laboratoria in het Sanger Centre opentrekt, staan daar vijftig sequentierobots opgesteld. Slechts vier mensen zijn nodig om die aan het werk te houden. „Maar we werken met ploegendiensten, want dit gaat dag en nacht door, zeven dagen in de week.”

Het schelle geluid van Madonna uit de radio overstemt het serene gezoem van de machines. ”ABI Prism 3700 DNA Analyser” staat erop. Dat is exact hetzelfde type als de apparaten in Rockville, bij het bedrijf van rivaal Craig Venter. Sterker nog: zonder Venter zouden deze sequentiemachines waarschijnlijk niet eens bestaan. Staan er in Cambridge zo'n 150, Venter heeft er 300. Kostprijs: 300.000 dollar. Leverancier: Perkin Elmer, dat 320 miljoen dollar in Venters bedrijf Celera pompte en de apparaten min of meer speciaal voor dit doel ontwikkelde.

Vliegende start
Dat de concurrenten van Celera inmiddels in totaal 200 van deze robots bestelden, doet Perkin Elmer deugd en deert Venter allerminst. Integendeel, Venter heeft nooit onder stoelen of banken gestoken dat hij het tempo van het HGP veel te laag vindt. Op een wat arrogante toon: „Concurrentie is niet verkeerd. Als wij niet aan het werk waren gegaan, zou het nog zeker tien jaar geduurd hebben. Dit is een race tegen de onwetendheid.”

Terwijl het HGP al sinds 1990 bezig is, maakt Venter in 1998 een vliegende start. Op dat moment heeft het HGP nog maar 7 procent van zijn doel bereikt. Venter noemt zijn bedrijf niet voor niets Celera, celer is het Latijnse woord voor snel. De Amerikaan belooft het project 'even' te zullen afronden, voor eentwintigste van de kosten in eentiende van de tijd.

Na wat proefdraaien met het genoom van de fruitvlieg, Drosophila, begint Venter in september 1999 met de genen van de mens. „Wij presteren binnen een jaar waar het HGP vijftien jaar voor uittrekt. Op dit moment lezen we zo'n 500 miljoen bouwstenen per week”, verklaart Venter. Dat betekent niet dat er maar zes weken nodig zijn om alle 3 miljard letters te lezen, want om de kwaliteit te verhogen, kijkt de genenjager niet naar de genen van één persoon, maar van vijf mensen, die hij met elkaar vergelijkt.

Nog steeds nemen veel onderzoekers de aanpak van Celera niet erg serieus. Venters shotgun-benadering (zie kader ”Schot hagel”) is niet wetenschappelijk, niet nauwkeurig en levert een kaart op met grote witte vlekken, zeggen ze. Venter protesteert: „We hebben onze resultaten van de fruitvlieg vergeleken met stukjes genenkaart van de universiteit van Berkeley. Op de 22 miljoen basen bleek er maar één fout te zijn.”

Kladversie
Het HGP heeft in september 1999 nog slechts 13 procent van alle bouwstenen gekarteerd, en voelt de hete adem van Venter in de nek. De leiders van het project besluiten het over een andere boeg te gooien. In plaats van elk stukje DNA –letterlijk– in tienvoud te bekijken om elke mogelijke fout uit te sluiten, geven ze voorrang aan een kladversie van de genetische kaart. Vanaf dat moment gaat het razendsnel. Zes maanden lang ligt het tempo op 1000 letters per seconde, 600 miljoen per week. Sinds gisteren is de ruwe kaart officieel 'gereed': van 86 procent van de letters is de volgorde nauwkeurig vastgesteld.

Dr. Beck van het Sanger Centre: „Maar daarmee is het project nog niet af. Ook onze kaart heeft witte vlekken, maar het verschil met die van Venter is dat wij precies weten waar die vlekken liggen en hoe groot ze zijn.” Dat kan doordat het HGP werkt met een stap-voor-stapbenadering: eerst wordt elk chromosoom in kleine brokstukken geknipt, de onderlinge volgorde van die brokstukken bepaald, en pas daarna komt de shotgun-techniek die Venter gebruikt, van stal. Beck: „Ik schat dat we op elk stuk van 150.000 letters nog zo'n twintig tot veertig gaten overhouden. Ik verwacht dat we nog tot 2003 nodig hebben om die allemaal te dichten, en om de afgesproken kwaliteit te leveren van minder dan één fout op 10.000 letters. Bovendien verlangen we van elke letter die we vinden, dat die afkomstig is van twee verschillende personen.” 24 procent van de code voldoet inmiddels aan die hoge kwaliteit.

Gisteren is de balans opgemaakt. Venter heeft ruim 99 procent van de letters in de juiste volgorde gezet, tegen 86,8 procent voor HGP. Maar bij het publieke consortium is de nauwkeurigheid hoger: het baseert zijn gegevens op 22,1 miljard letters tegen 14,5 miljard van Celera. Maar is het nodig om alles tot de laatste komma te ontcijferen? Beck: „Venter is tevreden met een lagere nauwkeurigheid, maar wij willen een naslagwerk maken. Er zijn gebieden die Venter met zijn aanpak nooit zal kunnen achterhalen. We weten dat er nog tal van geheimen in onze genen verborgen liggen, ook voor onbekende ziektes.”

Commercieel
Beck blijft beleefd, maar laat tussen de regels doorschemeren dat hij weinig waardering heeft voor de commerciële aanpak van Celera. De vlotte Venter is niet alleen op een rijdende trein gesprongen, hij springt er al weer af voordat de trein stilstaat. Volgens hem valt er geen tijd te verliezen: de genetische informatie moet zo snel mogelijk benut worden, geëxploiteerd zelfs. Grote farmaceutische bedrijven bieden grof geld voor bepaalde genen, als ze verwachten dat ze met die kennis nieuwe medicijnen kunnen ontwikkelen. De aandelenkoersen van Celera gingen in april met een sprong omhoog toen Venter meedeelde dat hij de gegevens van één persoon compleet had.

Ook dat steekt bij de medewerkers van het HGP. Dr. Ian Dunham van het Sanger Centre: „Wij vinden dat alle informatie die we verzamelen beschikbaar moet zijn voor iedereen. Al onze gegevens staan binnen 24 uur op onze website.” Dunham is de onderzoeker die in december vorig jaar als eerste de genenvolgorde van een menselijk chromosoom, nummer 22, publiceerde. „De ruwe volgorde van de bouwstenen mag niet gepatenteerd worden. Een medicijn moet je patenteren, maar een genenvolgorde is een ontdekking, geen uitvinding.”

Venter hekelt de verwarring die ontstaan is rond het patenteren. „Wij houden onze informatie niet geheim. De enige reden om genen te patenteren, is nieuwe medicijnen te maken. Mensen beseffen blijkbaar niet dat we anders ook nooit menselijke insuline hadden kunnen produceren. Het duurt zowat tien jaar voordat een medicijn op de markt is. En waarom zou je dat met belastinggeld doen?” Volgens de Amerikaan moeten we hem juist dankbaar zijn. „Het is voor het eerst dat een bedrijf zoiets onderneemt en dat de wereld het gratis krijgt.”

Inderdaad heeft Venter inmiddels beloofd zijn resultaten te publiceren op de internetsite van Celera, onder druk van Clinton en Blair. Maar wie daarin wil grasduinen moet –op dit moment althans– eerst beloven dat hij de informatie niet voor commerciële doelen zal gebruiken.

Intussen gaat het HGP verder. Beck: „Gelukkig is de publieke financiering van ons project niet gestopt nadat Celera begon. We zitten hen op de hielen. Celera ligt inderdaad voor, want ze hebben hun eigen resultaten en kunnen tegelijkertijd de onze van onze website halen. Maar het verschil is heel klein. Wij komen elke maand met de complete informatie van een volledig chromosoom, met een veel hogere nauwkeurigheid, en die gegevens publiceren we.” Vorig jaar december chromosoom 22, in april de nummers 5, 16 en 19, en in mei chromosoom 21. „Celera heeft dus maar heel even voordeel. Je kunt zeggen dat wij toch gewonnen hebben.”

Venter: „We gaan nu verder met de muis.”

Speculeren met genen

Het boek van het leven

Genenkaart van mens compleet

Commentaar

Uitgebreide informatie over het Human Genome Project: www.ornl.gov

Een animatie over de logica van DNA: vector.cshl.org

De site van Celera in de Verenigde Staten: www.celera.com

De site van het Sanger Centre in Groot Brittannië: www.sanger.ac.uk