Nieuwe onderzoeksmethode bij bloedkanker grote stap vooruit

Leukemiekuur op maat voor kinderen

Dat is nog niet alles. Ook het aantal belastende beenmergpuncties kan omlaag. Misschien zijn die puncties straks helemaal niet meer nodig en volstaat een buisje bloed. „Maar dat laatste is nog toekomstmuziek”, zegt prof. dr. J. J. M. van Dongen als hoogleraar immunologie verbonden aan het Academisch Ziekenhuis Rotterdam en de faculteit der geneeskunde en gezondheidswetenschappen van de Erasmus Universiteit Rotterdam.

Onder zijn leiding pasten onderzoekers uit vier Europese centra een nieuwe DNA-techniek toe om kwaadaardige cellen op te sporen bij 240 kinderen met een bepaald type acute leukemie. De resultaten van het onderzoek zijn gepubliceerd in het jongste nummer van het vooraanstaande internationale medische tijdschrift The Lancet.

Ernstige ziekte
Het gaat in het onderzoek om kinderen met acute lymfatische leukemie. Dat is een vorm van kanker die het meeste voorkomt bij zeer jonge kinderen, vaak nog onder de vijf jaar. Een bepaald type witte bloedcellen (lymfocyten) ontaardt reeds in hun vroege ontwikkeling in het beenmerg tot kankercellen, waarna ze in groten getale in het bloed terechtkomen.

Jaarlijks krijgen in Nederland zo'n negentig tot honderd kinderen deze aandoening, tegen zo'n zeventig à tachtig volwassenen. De beginsymptomen die kenmerkend zijn voor de ziekte zijn moeheid, bloedarmoede, kleine huidbloedingen en soms infecties ten gevolge van een sterk verminderde weerstand. Onbehandeld leidt de ziekte tot een wisse dood.

Met zware chemokuren proberen gespecialiseerde artsen (kinderoncologen) het tij te keren. Dat lukt bij driekwart van de patiëntjes. Zij ondergaan vier behandelingsblokken gedurende twee jaar, gebaseerd op de richtlijnen van de Stichting Nederlandse Werkgroep Leukemie bij Kinderen (SNWLK). Prof. Van Dongen: „Deze aanpak is niet mis, vooral niet in de eerste zes maanden. De eerste twee klappen zijn het belangrijkst en deze beginkuren zijn daarom extra zwaar. De kinderen voelen zich dan echt niet lekker. En de gezinsleden lijden met hen mee. Later volgt een onderhoudsbehandeling die minder zwaar is”.

PCR-test
Met de nieuwe DNA-techniek kan het effect van de behandeling worden gemeten. Dat gebeurt met de polymerase kettingreactie (PCR-test). De voor het Europese onderzoek gebruikte PCR-test richt zich op een stukje van het erfelijk materiaal (DNA), dat als het ware een vingerafdruk is van de leukemiecellen. Daartoe wordt DNA afkomstig van een beenmergmonster van de patiënt miljarden keren gekopieerd. Met een speciale 'probe' wordt vervolgens het leukemie-specifieke DNA uit die grote hoeveelheid DNA-fragmenten 'gevist'. Aan de hand daarvan stelt de onderzoeker de aanwezigheid van leukemiecellen vast.

De PCR-test is zo'n honderd tot duizend keer gevoeliger dan de gangbare methode waarbij de arts-onderzoeker onder een microscoop naar kwaadaardige cellen moet speuren. Zo is het met de PCR-test mogelijk één kwaadaardige cel te onderscheiden tussen 10.000 tot 1 miljoen normale cellen.

De nieuwe methode is ook van betekenis voor andere vormen van kanker. Dezelfde techniek is in principe bruikbaar voor het opsporen van zeer geringe hoeveelheden resterende leukemiecellen bij ruim driekwart van alle patiënten met bloed- en lymfeklierkanker, ook bij volwassenen.

Indeling groepen
Van Dongen verwacht op grond van het inmiddels afgeronde onderzoek naar beenmergmonsters van 240 kinderen in vier Europese centra gedurende zeven jaar dat 40 tot 45 procent van de kinderen in de toekomst veel baat heeft bij een mildere aanpak. Zij behoren tot een groep met een laag risico. Drie maanden na het begin van de chemokuren was deze goed reagerende groep kinderen al te herkennen.

„Met de nieuwe test stelden we vast dat het aantal leukemiecellen in het beenmerg bij hen zeer snel verminderde. Dit betekent dat de tumorcellen gevoelig zijn voor het kankerceldodende middel. De kans op terugkeer van de aandoening was bij hen in vier jaar slechts 2 procent. Er bestaat dus een verband tussen een snelle verdwijning en een gunstige prognose. Maar het omgekeerde geldt ook: een langzame vermindering geeft een ongunstige prognose. In de toekomst kunnen oncologen op die gegevens hun therapie afstemmen. Een snel verdwijnen van de leukemiecellen maakt waarschijnlijk een mildere behandeling mogelijk, terwijl een trage vermindering kan leiden tot een verzwaring van de therapie of een andere behandeling, zoals stamceltransplantatie, in de hoop op betere overlevingsresultaten”.

Dat laatste is van belang voor een veel kleinere groep (15 procent van de onderzochte kinderen) die een heel hoog risico liep. Bij hen was de kans op terugkeer van de aandoening 80 procent. En dan was er nog een groep (40 tot 45 procent van de kinderen) met een gemiddeld risico op terugkeer van de aandoening van 20 à 25 procent. Door informatie uit het nieuwe type tests van latere tijdstippen te gebruiken, kon deze groep worden opgesplitst in kinderen met een hoge kans op terugkeer van de aandoening (65 procent) en kinderen met een gering risico daarop (10 procent). Van Dongen: „Dat alles maakt dat de uitkomsten van onze nieuwe test een grote voorspellende waarde hebben voor het ziekteverloop, onafhankelijk van andere factoren die iets zeggen over de prognose”.

Schedelbestralingen
Deze nieuwe ontwikkeling sluit goed aan bij het streven van de Nederlandse oncologen om de late gevolgen van de leukemiebehandeling zo veel mogelijk te beperken. Zo heeft de SNWLK al in 1984 de routinematige schedelbestralingen bij kinderen met acute lymfatische leukemie afgeschaft toen vaststond dat deze vorm van radiotherapie hersenbeschadigingen veroorzaakt die het functioneren op latere leeftijd (zeer) ongunstig beïnvloeden. Artsen vonden onder meer een verminderde intelligentie, geheugenstoornissen en leerproblemen. Nadelige gevolgen van het schrappen van de schedelbestralingen op het ziekteverloop konden later niet worden vastgesteld. Met deze maatregel loopt Nederland volgens Van Dongen internationaal voorop.

Bijna twee jaar geleden startten de Nederlandse oncologen met mildere cytostaticabehandelingen om schade aan hart en nieren en andere problemen zoals groeivertraging en overgewicht bij kinderen met acute lymfatische leukemie zo veel mogelijk te voorkomen. Wat de gevolgen in de praktijk zijn van deze nieuwe aanpak is vooralsnog onduidelijk.

In samenwerking met de SNWLK en het Centraal Laboratorium van de Bloedtransfusiedienst in Amsterdam worden nu alle Nederlandse kinderen met acute lymfatische leukemie gevolgd. Van Dongen: „Met behulp van onze nieuwe methode bekijken we wat het effect is van de mildere behandeling op het verdwijnen van de leukemiecellen. De uitkomsten vergelijken we met de resultaten van de zwaardere therapieën. Dat moet leiden tot unieke vergelijkende gegevens waarmee behandelaars in de hele wereld hun voordeel kunnen doen. We kunnen dan precies zien hoe effectief beide behandelingen zijn. Op basis daarvan kunnen kinderoncologen de dosering van kankerceldodende middelen beter aanpassen aan de behandelingsresultaten. Ze kunnen meer zorg op maat gaan bieden”.

De voordelen van mildere chemokuren bij een deel van de kinderen zijn allereerst groot voor het kind zelf. De kuren vergen minder van hen. Een kortere ziekenhuisopname is mogelijk. Daarmee verandert tevens het financiële plaatje. Van Dongen maakt een snelle rekensom: „Met een beperking in de opnameduur van twee of drie ligdagen heb je –uitgaande van de huidige tarieven in een academisch ziekenhuis– de kosten van de nieuwe onderzoeksmethode al terugverdiend. Je kunt ook toe met minder cytostatica. Financieel kunnen we volgens mij vrijwel quitte spelen. De winst zit straks in een betere kwaliteit van leven voor de kinderen”.

Beenmergpuncties
Een ander voordeel is dat er in de toekomst waarschijnlijk minder beenmergpuncties nodig zijn. Momenteel ondergaan de patiëntjes zo'n vijftien tot twintig beenmergpuncties in een periode van vijf à zes jaar. Dat is een hele belasting, weet kinderpsychologe dr. J. E. W. M. van Dongen-Melman, echtgenote van Van Dongen. Zij begeleidt kinderen met kanker in het Sophia Kinderziekenhuis, een onderdeel van het Academisch Ziekenhuis Rotterdam, en promoveerde in 1995 op onderzoek naar de late gevolgen van kinderkanker. „Beenmergpuncties zijn voor het kind een zeer traumatische ervaring. Bij zo'n botpunctie wordt er een naald ingebracht tot in het beenmerg en vervolgens wat merg opgezogen. Dat is zeer pijnlijk. De kinderen zien er vaak al dagen van tevoren tegenop en slapen er zelfs niet van”, aldus mevrouw Van Dongen.

Nu de nieuwe onderzoeksmethode er is, verwacht Van Dongen een halvering van het aantal beenmergpuncties. Daar heeft de SNWLK overigens nog niet officieel toe besloten. „Een vermindering van het aantal puncties zit er echter vrijwel zeker in. En wellicht wordt het in de toekomst mogelijk de beenmergpunctie te vervangen door een bloedafname. In bloed komen wel veel en veel minder leukemiecellen voor dan in beenmerg. Maar daar zijn oplossingen voor te bedenken, al vergt dat een berg werk. We gaan bij veertig kinderen vergelijkingen tussen bloed en beenmerg uitvoeren. Over anderhalf jaar hopen we meer te weten”.