Maatwerk met medicijnen

„Gentherapie is het leveren van medicijnen op maat”, zegt oncoloog dr. W. R. Gerritsen. „Als je een tumor wilt behandelen met chemotherapie, bereiken de medicijnen alle cellen van het lichaam. Je weet niet wat het effect daarvan is; je hoopt maar dat de celdodende werking ervan groter is in de tumorcellen dan in de rest van het lichaam. Met gentherapie bestrijd je kanker op de plaats waar de tumor zit, maatwerk dus.”

Gerritsen, werkzaam als internist-oncoloog in het Academisch Ziekenhuis van de Vrije Universiteit (VU) in Amsterdam, is voorzitter van de vorige maand opgerichte Nederlandse Vereniging voor Gentherapie. Die vereniging is vooral bedoeld om de kennis over gentherapie te vergroten – niet alleen bij onderzoekers maar vooral ook bij het publiek. „Patiënten zijn vaak huiverig zodra je het hebt over genen en DNA, de bouwstenen van het erfelijk materiaal. Maar die bezwaren berusten nogal eens op een verkeerd beeld van gentherapie.”

Boodschappenjongen
De bekendste toepassing van gentherapie is het repareren van een 'fout' gen. Repareren is niet het juiste woord, het is technisch vrijwel onmogelijk om de volgorde van de bouwstenen in de genen van de mens te veranderen. Wie ziek raakt door een genetisch defect, heeft een kleine beschadiging van zijn erfelijke informatie; er zit een verkeerde code op het gen. Daardoor mist de patiënt het eiwit dat de cel normaliter maakt bij het aflezen van het gen.

Repareren van de verkeerde code is onmogelijk, maar het is ook niet nodig. Het is voldoende als behalve het defecte gen ook het juiste gen in de cel aanwezig is. Gentherapeuten gebruiken daarvoor vaak een virus als boodschappenjongen. Zo'n virus neemt het correcte gen op in het eigen DNA, dringt de zieke cellen binnen en levert het daar af. De zieke cel neemt het gen op in het eigen erfelijk materiaal of het blijft los in de kern van de cel 'drijven'; de cel kan nu het juiste gen lezen en maakt alsnog het ontbrekende eiwit.

Gerritsen noemt hemofilie, de bloederziekte, als voorbeeld. De oorzaak daarvan is het ontbreken van een eiwit dat de bloedstolling regelt, een stollingsfactor, waardoor een patiënt snel bloedingen oploopt. „De ziekte is te behandelen door het ontbrekende eiwit toe te dienen, maar nog mooier is het toedienen van het gen waardoor het lichaam zelf het eiwit weer maakt. Er zijn nu proeven gedaan met honden, waarbij een 'broertje' van het verkoudheidsvirus het gen voor de stollingsfactor naar binnen brengt. Uit de experimenten blijkt dat de hond daardoor een jaar lang voldoende stollingsfactor maakt.”

Hart- en vaatziekten
De oncoloog ziet gentherapie als de jongste stap in de medicijnproductie. „Vroeger waren bijna alle medicijnen synthetisch, nu gebruiken we vaak medicijnen die door bacteriën of schimmels gemaakt zijn, nadat we het gen voor het medicijn in hun DNA hebben aangebracht. De volgende stap is gentherapie: je laat het ontbrekende eiwit ter plekke produceren in het lichaam.”

Onderzoekers van de Cornell University in het Amerikaanse Ithaca konden bij een groep hartpatiënten het aantal aanvallen van pijn op de borst terugbrengen van vijftig naar drie per week, door hun hartspier te injecteren met een gen dat codeert voor een groeifactor. Die factor stimuleert de groei van bloedvaten, zodat de afgestorven hartspier weer doorbloed wordt. „Optimisten beweren dat er over 10 jaar geen bypassoperaties meer nodig zijn”, zegt Gerritsen, die tegelijk aangeeft dat er voor die tijd nog veel onderzoek nodig is.

Kanker
Ook voor het bestrijden van kanker heeft de oncoloog goede verwachtingen van gentherapie. Een van de problemen van tumorcellen is dat ze zich weinig aantrekken van het afweersysteem van de patiënt. „We proberen de tumorcellen daarvoor gevoeliger te maken. Dat doen we door enkele tumorcellen te verwijderen en daar een gen aan toe te voegen dat codeert voor een groeifactor. Nadat de cellen onschadelijk gemaakt zijn door ze te bestralen, spuiten we ze weer in bij de patiënt, vlak bij de tumor. De veranderde tumorcellen stimuleren nu het afweersysteem, dat daarna ook de echte tumorcellen aanpakt.”

Onderzoekers in Leiden en Amsterdam behandelden op deze manier enkele patiënten met kwaadaardige moedervlekken (melanomen). Ze hadden volgens Gerritsen duidelijk baat bij de therapie. „Zelf heb ik een patiënt die nu al 4 jaar zonder ziekte is. Op het moment dat hij bij me kwam, had hij nog minder dan een jaar te leven.”

Een andere aanpak van kanker via gentherapie is het nauwkeuriger toedienen van cytostatica, kankerceldodende middelen. „Om te voorkomen dat het medicijn ook de gezonde cellen binnendringt, koppelen we er een grote suikergroep aan. Daarnaast brengen we in de tumorcellen een gen in met een eiwit dat de suikers van het cytostaticum knipt. Het resultaat is dat de celdodende stof alleen doordringt in de kankercellen. Die truc is hier nog in het proefdierstadium, maar wordt in Amerika al toegepast op patiënten.”

Andere gentherapeutische behandelingen grijpen aan op de ongebreidelde groei van tumorcellen. „Het is mogelijk de groei van bloedvaten in de buurt van de tumor te remmen, of de celdeling van tumorcellen beter te reguleren.” Beide technieken worden bij patiënten uitgevoerd. Het succes is wisselend, zegt de oncoloog eerlijk. De reden is dat de experimenten vaak uitgevoerd zijn met patiënten bij wie de ziekte al in een vergevorderd stadium was. Toch is Gerritsen optimistisch over gentherapie voor de behandeling van kanker. „Het voordeel is dat zulke therapieën tegen allerlei verschillende tumoren werken.”

Apen met reuma
Niet alleen oncologen zijn enthousiast, inmiddels geldt dat ook voor cardiologen, reumatologen en neurologen. „De Leidse reumatoloog Huizinga boekt bemoedigende resultaten bij apen die reuma hebben. Reuma is een woekering van gewrichtscellen die het kraakbeen in het gewricht afbreekt. Huizinga injecteert een gen in de gewrichtsspleet dat zich aan die woekercellen hecht en ze doodt. In het Nederlands Instituut voor Hersenonderzoek werkt de hoogleraar Verhaagen aan herstel van beschadigde zenuwcellen in ratten. Na toedienen van het gen voor een groeifactor bleek 10 tot 15 procent van de zenuwvezels goed te reageren. Een functieherstel van 10 of 20 procent bij iemand met een totale verlamming is aanzienlijk.”

Een van de lastige stappen bij gentherapie is het binnenbrengen van het gen in de cellen. Daar komen in veel gevallen virussen aan te pas, reden waarom de behandeling niet zonder risico is. „Als retrovirussen zich nog kunnen vermeerderen, kan dat leiden tot kwaadaardige tumoren, weten we uit proeven met apen. Die virussen mogen we dus alleen gebruiken als we ze zo ver verminkt hebben dat ze zich niet meer kunnen vermenigvuldigen. Adenovirussen zijn minder gevaarlijk, dat zijn de normale verkoudheidsvirussen. Het verschil is echter dat retrovirussen het gen ín het menselijke DNA onderbrengen, zodat het langdurig effect heeft, terwijl adenovirussen het gen los in de cel achterlaten. Het effect is dan maar tijdelijk. Voor kankerbehandeling is dat niet erg.”

Gerritsen is ervan overtuigd dat in Nederland heel zorgvuldig met gentherapie wordt omgegaan. „De Nederlandse Vereniging voor Gentherapie heeft er met steun van de Eerste-Kamerleden Dees (VVD), Tuinstra (D66) en Werner (CDA) bij minister Borst van Volksgezondheid op aangedrongen dat er in Nederland een centrale faciliteit komt waar virussen voor gentherapie worden gemaakt. Dit zou de veiligheid zeer ten goede komen.

Twee weken geleden heeft de minister de Centrale Commissie Mensgebonden Onderzoek geïnstalleerd, een onafhankelijke commissie die elke aanvraag voor gentherapie beoordeelt. Daarbij kijkt ze niet alleen naar de veiligheidsrisico's, maar maakt zij ook een ethische afweging. Zo is bijvoorbeeld gentherapie in de kiembaan van embryo's –waardoor een genetische verandering ook wordt doorgegeven aan eventuele nakomelingen van het embryo– absoluut verboden.”