Grijze haren van fouten in DNA

De wegenwacht helpt bij pech. De 'wegenwacht' van het erfelijk materiaal doet meer: hij spoort zelf de mankementen op. De reparatiedienst van het DNA is een ingenieus en uiterst nauwgezet 'bedrijf' met een omvangrijke klandizie. In elke lichaamscel zit 2 meter DNA, opgebouwd uit niet minder dan 6 miljard bouwstenen. Die uiterst nauwkeurige rangschikking vertelt de cel precies wat hij moet doen. Eén enkel foutje in die volgorde kan al tot problemen leiden.

Maar het blijft niet bij één foutje. „Dagelijks vallen er in de erfelijke informatie van elke cel spontaan 10.000 bouwstenen uit. Daarbij komen dan nog de aanvallen van zonlicht, straling en bijvoorbeeld stoffen in het voedsel. De reparatiedienst is dus onmisbaar. En het wonderlijke is dat het DNA zélf de code voor die reparatiedienst meedraagt”, zegt prof. dr. J. H. J. Hoeijmakers.

Als hoogleraar moleculaire genetica aan de Erasmus Universiteit Rotterdam is hij betrokken bij het onderzoek naar veroudering en kanker. Daarbij daalt hij af tot het 'laagste' niveau: dat van het DNA. Voor zijn speurwerk krijgt Hoeijmakers vandaag de hoogste beloning voor wetenschappers in Nederland, de Spinoza-premie. Het bedrag van 3 miljoen gulden mag hij naar eigen inzicht besteden aan onderzoek.

Kankercel
Was er geen reparatieproces voor het DNA, dan zou een opeenhoping van fouten kunnen leiden tot de vorming van kankercellen. „Meestal vernietigt een cel zichzelf ten dienste van het organisme. Soms ontspoort hij echter tot kankercel.” Recent kreeg Hoeijmakers ook sterke aanwijzingen dat veroudering voor een deel is toe te schrijven aan een ophoping van defecten in het DNA. „Maar ook het ontstaan van erfelijke aangeboren afwijkingen is een gevolg van beschadigingen. Als die in het erfelijk materiaal van een geslachtscel niet worden hersteld, worden ze doorgegeven aan het nageslacht.”

De 'wegenwacht' van het DNA kent een gemêleerd gezelschap 'monteurs'. Ze kunnen elk een specifiek type fout repareren. Voor ieder defect is er een aantal 'gereedschapskoffers', de herstelmechanismen. Speciale eiwitten lopen voortdurend het hele DNA in een lichaamscel af op zoek naar fouten. Is er een defect gevonden, dan start een ingenieus reparatieproces, waarbij wel 25 tot 30 eiwitten betrokken zijn. Het wonderlijke is dat de reparatiedienst van de mens sterk lijkt op die van een eenvoudige schimmel zoals bakkersgist.

Het is het onderzoek naar de reparatieprocessen dat Hoeijmakers en zijn medewerkers internationale bekendheid gaf. Ze slaagden er als eersten in een DNA-reparatiegen te isoleren, dat de erfelijke instructie bevat voor een stuk gereedschap, een knip-eiwit. Daarop volgde een aaneenschakeling van ontdekkingen, waardoor de Rotterdamse onderzoekers stukje bij beetje een herstelmechanisme konden ontrafelen. Zo wisten ze een vinger te krijgen achter een aantal ernstige erfelijke aandoeningen.

Levensverdriet
„Kleine fouten, die veel levensverdriet veroorzaken”, vat de Rotterdamse hoogleraar samen. Het gaat om zeldzame minieme afwijkingen in de erfelijke aanleg, waardoor bijvoorbeeld patiënten met xeroderma pigmentosum (XP) extreem gevoelig zijn voor zonlicht. De kans op huidkanker is voor hen 2000 keer hoger dan voor gezonde personen.

„Vaak hebben XP-patiënten al op jonge leeftijd huidkanker. Dat komt omdat de UV-stralen uit het zonlicht het erfelijk materiaal in de huidcellen beschadigen. Bij gezonde mensen worden die fouten in het DNA weer hersteld, bij XP-patiënten is er iets mis met dat reparatieproces, waardoor de fouten zich opstapelen.”

Er zijn ook patiënten met een vrijwel identieke fout in het herstelmechanisme die een veel ernstiger aandoening hebben. Het Cockayne-syndroom leidt niet alleen tot overgevoeligheid voor zonlicht, maar ook tot achterstand in de ontwikkeling. „Al in het eerste levensjaar is dat zichtbaar. Deze patiëntjes blijven klein en lijden aan vroegtijdige veroudering. Ook vermageren ze heel sterk, omdat ze geen voedsel meer opnemen. Ze worden meestal niet ouder dan 12 jaar”, schetst Hoeijmakers. Bij de nog ernstiger afwijking, trichothiodystrofie, overlijden kinderen al voor hun 4e levensjaar. „Zo'n leven glipt tussen je vingers door. Je staat erbij en kunt er niets tegen doen. Door het onderzoek kunnen we nu wel vroegtijdig de diagnose stellen en de ouders voorbereiden.”

Muizen
Inmiddels lopen er in de Rotterdamse laboratoria muizen rond die hetzelfde defect in het DNA-herstelmechanisme hebben. Op die manier proberen de onderzoekers een beter inzicht te krijgen in het verouderingsproces. „Het is als een versnelde film. De dieren verouderen in een paar weken. Ze vermageren, worden grijs, krijgen een bochel en lijden aan botontkalking. Door hun ontwikkeling te volgen, hopen we meer te weten te komen over dergelijke ouderdomsverschijnselen.”

”Ga zo door, mijn zoon, en gij zult Spinoza heten”, meldt een groene poster in Hoeijmakers' kamer. Een felicitatie van zijn medewerkers. Dat Hoeijmakers doorgaat, lijdt geen twijfel. „Al is ons onderzoek fundamenteel, het betaalt zichzelf terug. De mens heeft een eindig leven, maar dat wil hij toch zo gezond mogelijk doorbrengen. Als we een beter inzicht krijgen in veroudering en kanker, kunnen we wellicht mensen informeren om tijdig maatregelen te nemen. Dat is geen streven naar een perfect leven, maar het is toch wel gerechtvaardigd om verdriet en leed te voorkomen?”