Foliumzuur tegen
hartinfarct

Er zijn echter nog wel een paar vragen te beantwoorden, vertelt dr. C. D. A. Stehouwer, internist in het Academisch Ziekenhuis van de Vrije Universiteit (AZVU). Toch geeft hij patiënten met ernstig en vroegtijdig vaatlijden naast de gebruikelijke behandeling zo nodig foliumzuur en vitamine B6, als zij dat tenminste zelf willen. „We geven natuurlijk eerst objectieve informatie over de huidige wetenschappelijke inzichten. Vervolgens kiezen ze allemaal voor de vitaminebehandeling”, weet Stehouwer uit ondervinding.

Het AZVU vormt samen met het Academisch Ziekenhuis Nijmegen St. Radboud (AZN) in Nederland een belangrijk kenniscentrum voor onderzoek en behandeling van mensen met een te hoog homocysteïneniveau in het bloed. Zo vindt volgende week in Nijmegen een internationaal congres plaats over homocysteïne en hart- en vaatziekten. Gisteren promoveerde dr. L. A. J. Kluijtmans aan de Katholieke Universiteit Nijmegen op genetisch onderzoek naar de oorzaak van een te hoge homocysteïneconcentratie in het bloed. Hij vond een gendefect dat voorkomt bij 8,5 procent van de Nederlandse bevolking.

Maar ook in andere academische centra krijgt homocysteïne de nodige aandacht. Zo promoveerde dr. M. den Heijer, internist in opleiding en momenteel werkzaam in het AZN, vorig jaar aan de Rijksuniversiteit Leiden op onderzoek, waarin hij aantoonde dat een verhoogd homocysteïneniveau in het bloed het risico op stolselvorming in de bloedvaten van de benen verdrievoudigt.

Stofwisselingsprocessen
Homocyst ïne wordt gevormd uit het aminozuur methionine, een bouwsteen van eiwitten die in diverse voedingsmiddelen voorkomt. Deze omzetting dient ter ondersteuning van tal van belangrijke stofwisselingsprocessen. Via een reeks van deze ingewikkelde processen, waarbij diverse enzymen en ook de vitaminen B6, B11 (foliumzuur) en B12 als cofactoren zijn betrokken, kan homocysteïne weer worden omgezet tot methionine of worden afgebroken.

Bij een verminderde activiteit van deze enzymen ten gevolge van genetische defecten, een te laag vitamineniveau in de voeding of allebei, hoopt homocysteïne zich echter op in het bloed. Het speelt vervolgens een bepaalde rol bij het ontstaan van hart- en vaatziekten. „Welke rol dat is, weten we echter nog niet”, aldus dr. Stehouwer.

Voorkomen
De extreemste, maar gelukkig ook zeldzaamste, vorm van hyperhomocysteïnemie (HHC) komt voor bij kinderen van wie beide ouders een gendefect hebben. Het leidt tot sterk verhoogde concentraties in het bloed, ernstige (neurologische) ontwikkelingsstoornissen, verminderde verstandelijke vermogens, botziekten en vaatafwijkingen.

Veel vaker voorkomend zijn mildere vormen van HHC. Uit epidemiologisch onderzoek onder de inwoners van Hoorn uitgevoerd door het Instituut voor Extramuraal Geneeskundig Onderzoek (EMGO) van de Vrije Universiteit blijkt dat zo'n 20 procent van de gezonde mensen op middelbare leeftijd homocysteïneniveaus in het bloed heeft die als tamelijk hoog gelden. Van de patiënten met hart- en vaatziekten heeft 20 tot 30 procent een te hoge homocysteïnespiegel.

Stehouwer: „Een verhoogd homocysteïneniveau in het bloed geeft een hoger risico op hart- en vaatziekten. De uitkomsten van diverse onderzoeken wijzen althans in deze richting. Het probleem is alleen dat niet alle studies deze bevindingen bevestigen. Er zijn bijvoorbeeld merkwaardige verschillen tussen onze Hoornse studie en het onderzoek van het Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu onder Zutphense mannen. In de Zutphen-studie is slechts een zwak verband vastgesteld tussen HHC en hart- en vaatziekten. En ook de uitkomsten van een Amerikaans onderzoek wijzen in deze richting. Wel werd in een subgroep van de Zutphen-studie aangetoond dat mannen met een lage bloeddruk en een hoog homocysteïnegehalte een verhoogd risico hebben op herseninfarcten. In ons onderzoek in Hoorn konden we die uitkomst overigens niet terugvinden”.

Van methodologische verschillen tussen 'Zutphen' en 'Hoorn' is volgens Stehouwer geen sprake. De bloedmonsters van de deelnemers aan beide onderzoeken werden door ervaren laboranten op hetzelfde laboratorium onderzocht. Er is wel een duidelijk leeftijdsverschil tussen beide onderzochte groepen. In Hoorn waren de deelnemers tussen de 55 en 65, in Zutphen lag de gemiddelde leeftijd boven de zeventig. Een ander verschil is dat in Hoorn mannen en vrouwen meededen en in Zutphen alleen mannen.

„Waarschijnlijk is homocysteïne niet onder alle omstandigheden een krachtige risicofactor. Er zijn kennelijk begeleidende factoren die het tot een meer of minder sterke risicofactor maken. Naar die cofactoren zullen we nader moeten kijken. Op zichzelf is zo'n bevinding niet verbazingwekkend, want je ziet het ook met andere risicofactoren. Neem cholesterol. Het is een krachtige risicofactor bij mannen van middelbare leeftijd. Voor vrouwen in dezelfde leeftijdscategorie geldt dat in mindere mate. En ook voor hoogbejaarde mannen en vrouwen is een hoger cholesterol geen probleem”.

Vroegtijdig vaatlijden
Op initiatief van de vaatchirurg dr. J. A. Rauwerda is in het AZVU onderzoek gedaan naar HHC bij mensen met vroegtijdig optredend vaatlijden. Het ging om patiënten die nog geen 55 zijn en al een hartinfarct of een beroerte achter de rug hadden of kampten met vernauwde bloedvaten in de benen of de hals. Ongeveer eenderde had een verhoogd homocysteïnegehalte in het bloed. Uit het onderzoek bleek ook dat naarmate de homocysteïneconcentratie hoger was, het vaatlijden toenam.

Vervolgens is onderzoek gedaan bij de familieleden van deze patiënten. Stehouwer: „We vonden dat ongeveer eenderde van de familieleden ook hoge homocysteïneniveaus in het bloed had. Echo-onderzoek liet zien dat eveneens eenderde van de familieleden vaatvernauwing had, hoewel zich nog geen calamiteiten hadden voorgedaan. Toen kwam de verrassing: de mensen met de hoge homocysteïneniveaus waren niet de mensen met veel vaatlijden en omgekeerd. Een voor ons totaal onverwachte bevinding. Een te hoge homocysteïneconcentratie leidt kennelijk niet onder alle omstandigheden tot hart- en vaatziekten”.

Stehouwer en de zijnen denken nu aan een ander scenario: vaatlijden wordt in eerste instantie wellicht niet veroorzaakt door een te hoog homocysteïneniveau. Als er echter door andere factoren eenmaal vaatlijden ontstaat, bijvoorbeeld door roken, een te hoge bloeddruk of een verhoogd cholesterolgehalte, dan kan een te hoog homocysteïnegehalte dat vaatlijden verergeren. Het werkt dan procesversnellend.

Urgentie
Wat het homocysteïneonderzoek urgentie geeft, is volgens Stehouwer de relatief eenvoudige en goedkope manier waarop HHC met een paar vitaminen te behandelen is. Een therapie die bovendien zonder bijwerkingen lijkt te zijn. „Hier kun je met enig recht stellen: baat het niet, dan schaadt het ook niet. Bij de behandeling van andere risicofactoren liggen de zaken anders. Voor de behandeling van cholesterol heb je dure pillen nodig, voor hoge bloeddruk moeten mensen medicijnen slikken die nogal wat bijwerkingen kunnen geven, overgewicht is ook niet echt gemakkelijk te bestrijden en stoppen met roken is niet eenvoudig”.

„We staan nu voor de vraag: Moet je alleen risicogroepen of de hele bevolking adviseren om foliumzuur en vitamine B6 te gaan slikken? Daar is naar mijn mening momenteel nog geen wetenschappelijk gefundeerd antwoord op te geven. En we werken in deze tijd nu eenmaal graag vanuit het principe van “evidence based medicine”. Een prima uitgangspunt, maar je loopt wel het risico dat je een aantal mensen een effectieve, goedkope en onschadelijke therapie onthoudt. Ik zeg niet dat de mensen die daar op dit moment tegen zijn, het bij het verkeerde eind hebben. Wel vind ik het standpunt verdedigbaar sommige categorieën patiënten wel te adviseren die vitaminen te gebruiken. Dat zijn die groepen van wie we weten dat ze een zeer hoog risico lopen op het ontstaan van hart- en vaatziekten. Mensen die op hun vijftigste al een hartinfarct of een beroerte kregen of vaatvernauwing hebben, al of niet in combinatie met suikerziekte. Het is niet onredelijk om die mensen te informeren over de huidige wetenschappelijke kennis over homocysteïne en ze de mogelijkheid voor te leggen dat ze foliumzuur en vitamine B6 gaan gebruiken. Daarnaast wijs ik mijn patiënten erop dat ze er goed aan doen over enkele jaren nog eens te informeren naar de stand van zaken”.

„In mijn praktijk zie ik dat alle patiënten na informatie kiezen voor de vitaminebehandeling. Dan doe ik een methioninebelastingtest, waarbij de homocysteïnespiegel gemeten wordt, nuchter en na inname van methionine. Vervolgens schrijf ik hun B6 en foliumzuur voor. Bij het eerstvolgende bezoek aan de polikliniek herhaal ik de test en zoek ik naar de laagst mogelijke dosering van beide vitaminen waarbij het homocysteïneniveau in het bloed nog net niet gaat stijgen. Meestal begin ik met een hoge dosering en kan dat dan terugzakken tot ongeveer de helft. Dat betekent dat de patiënten een paar keer moeten terugkomen om dat uit te zoeken”.

Debat in VS
In de VS beperkt het medische debat over foliumzuur zich al niet meer tot de behandeling met foliumzuur van mensen met hart- en vaatziekten (secundaire preventie), maar wordt tevens gesproken over aanbevelingen voor de totale bevolking ter voorkoming van hart- en vaatziekten (primaire preventie).

De discussie kreeg een impuls toen begin dit jaar uit een analyse van de gegevens van de bekende Nurses' Health Study bleek dat onder vrouwen die meer dan 0,55 milligram foliumzuur per dag gebruikten, de helft minder hart- en vaatziekten voorkomen dan onder vrouwen met een inname van minder dan 0,2 milligram.

In de New England Journal of Medicine van 9 april wijzen onderzoekers van twee Amerikaanse universitaire centra erop dat het slikken van extra foliumzuur een uitstekend middel is om een te hoog homocysteïneniveau in het bloed te verlagen. Zij adviseren op grond van hun onderzoek de inname van ten minste 0,4 milligram foliumzuur extra naast de voeding.

Hun aanbeveling krijgt in een commentaar in hetzelfde nummer van het gezaghebbende Amerikaanse medische tijdschrift krachtige steun van dr. G. P. Oakley, verbonden aan de Centers for Disease Control and Prevention in Atlanta. Hij is van mening dat naast de voeding een extra inname van ten minste 0,4 milligram foliumzuur per dag de homocysteïneconcentratie in het bloed normaliseert bij het grootste deel van de bevolking. De dagelijkse consumptie van een multivitaminepil of het eten van een bord met voldoende foliumzuur verrijkte ontbijtgranen (0,4 milligram per 100 gram) is volgens hem een effectieve, veilige en goedkope maatregel die hart- en vaatziekten kan voorkomen.

Ontbijtgranen
In de VS is het sinds begin januari toegestaan ontbijtgranen zoals muesli en cornflakes te verrijken met foliumzuur. De discussie gaat nu over de juiste hoeveelheid. De gemiddelde foliumzuurinname in de VS ligt tussen de 0,11 en 0,14 milligram per dag. Dat is minder dan de door de Food and Nutrition Board aanbevolen 0,2 milligram en veel minder dan de door de Food and Drug Administration (FDA) aangehouden 0,4 milligram.

De Amerikaanse FDA adviseert verrijking van ontbijtgranen met 0,14 milligram per 100 gram. Dit resulteert in een dagelijkse extra foliumzuurinname van gemiddeld 0,07 tot 0,12 milligram door volwassenen.

Stehouwer wijst erop dat bij de meeste mensen van middelbare leeftijd een te hoog homocysteïneniveau in het bloed inderdaad verband houdt met een tekort aan foliumzuur in de voeding.

„Het probleem is alleen dat we niet precies weten hoe hoog de foliumzuurinname eigenlijk moet zijn. De huidige adviezen voor vitaminen zijn gericht op het voorkomen van gebreksziekten. Sommige Amerikaanse deskundigen gaan er echter van uit dat een foliumzuurinname die bij de meeste mensen leidt tot zo laag mogelijke homocysteïneconcentraties in het bloed de juiste hoeveelheid niveau is. De homocysteïnespiegel vormt dan de maat voor de foliumzuurinname. Dat is dus een fundamenteel andere benadering dan het voorkomen van een gebreksaandoening en leidt uiteraard tot verschillende aanbevelingen”.

Toekomst
Kijkend naar de toekomst, zegt Stehouwer benieuwd te zijn naar de visie van de Nederlandse voedingsdeskundigen op de foliumzuur- en vitamine-B6-inname in Nederland. „Die is ook in ons land tamelijk laag, zeker bij oudere mensen. De normale dagelijkse inname van foliumzuur schommelt rond de 0,3 milligram (het advies is 0,5 milligram). De inname van vitamine B6 bij ouderen is eveneens laag. B12 zit ongeveer op het niveau van de advieswaarden. Ik heb de indruk dat er een tendens is tot verhoging van de voedingsaanbevelingen. Verder denk ik dat er meer onderzoek moet komen naar de vraag hoe een te hoog homocysteïneniveau leidt tot meer hart- en vaatziekten. Als je begrijpt hoe dit werkt, is ook beter helder te krijgen waardoor de ene groep problemen krijgt en de andere groep niet. Een belangrijke stap voorwaarts vormen straks ongetwijfeld de resultaten van nog lopende onderzoeken naar het effect van foliumzuur- en vitamine-B6-toediening bij patiënten die al een hart- of vaatziekte hebben. In de VS is nu een groot preventieonderzoek aan de gang bij patiënten die een beroerte achter de rug hebben. De resultaten worden over een jaar of vier, vijf verwacht. Als de effecten van dit soort onderzoeken positief zijn, geeft dat sterke steun aan de theoretische uitgangspunten van dit moment en zijn we een geweldige stap verder”.