„Een zeer interessante ontdekking”, zegt prof. dr. John Haanen, oncoloog en kankeronderzoeker bij het Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis in Amsterdam.

De Britse onderzoekers ontdekten een puzzelstukje in het immuunsysteem dat actief lijkt te zijn tegen een flink aantal typen kanker. Het gaat om een immuuncel, een T-cel, met een specifieke receptor die gericht is op een eiwit, MR1, dat op alle geteste typen tumorcellen aanwezig is. Een kloon van deze immuuncel bleek in een experimentele situatie in het lab effectief.

De onderzoekers testten de T-celkloon bij diverse typen kankercellen die op kweek gebracht waren. Tot hun verrassing zagen ze een dodende werking bij verschillende typen tumoren: long-, darm-, borst-, prostaat-, bot- en eierstokkanker, melanoom –de ernstigste vorm van huidkanker– en leukemie. Als de receptor van deze T-cel die al deze kankers herkent, kan worden geïsoleerd, is het mogelijk deze in te bouwen in andere T-cellen. Deze gemodificeerde T-cellen kunnen dan dienen als wapen tegen al die kankersoorten en mogelijk ook nog niet geteste soorten. De wetenschappers hebben hun bevindingen beschreven in het wetenschappelijke tijdschrift Nature Immunology.

Herkenning

„Bijzonder is dat de gevonden T-celreceptor via het eiwit MR1 alle kankertypen lijkt te herkennen. Dit eiwit is niet tumor- of patiëntspecifiek. Dit wijst er dus ook op dat deze T-celreceptor bij veel patiënten en een groot aantal kankertypen effectief kan zijn. Het is niet helemaal duidelijk hoe de onderzoekers deze T-cel hebben ontdekt. Het kan toeval zijn dat ze hierop zijn gestuit. Hun vinding lijkt in ieder geval veelbelovend”, stelt Haanen.

De oncoloog doet in het Antoni van Leeuwenhoek Ziekenhuis ook onderzoek naar T-celtherapie, maar dan gericht op een specifieke vorm van kanker: melanomen. Geen one-size-fits-all-therapie dus. In 2019 ontving hij samen met enkele collega-onderzoekers een subsidie van 1,5 miljoen euro van ZonMw, een financieringsorganisatie van innovatie en onderzoek in de gezondheidszorg, om T-celtherapie te onderzoeken bij vijf patiënten met uitgezaaid melanoom. Melanoom is de ernstigste vorm van huidkanker, die onbehandeld dodelijk kan zijn. Tot nog toe is doelgerichte T-celtherapie alleen effectief gebleken bij B-cel acute lymfatische leukemie. De resultaten zijn indrukwekkend, vindt Haanen (zie ”CAR-T-celtherapie succesvol bij kind met leukemie”).

Eenvoudig

Vergeleken met de T-celtherapie die tot nog toe is ontwikkeld, is de vondst van de Britten verrassend eenvoudig. „Het gaat om een soort tumorherkenning die niet selectief is voor eiwitten die karakteristiek zijn voor een bepaald type tumor. Het is meer een soort one-size-fits-all-idee.” Bij de huidige T-celtherapieën wordt juist wél gebruikgemaakt van tumorspecifieke eiwitten. Deze T-celtherapieën vallen uiteen in twee verschillende typen, legt Haanen uit: „Er is CAR-T-celtherapie en TCR-T-celtherapie.”

Bij CAR-T-celtherapie en TCR-T-celtherapie worden de eigen T-cellen van de patiënten zodanig ‘bewerkt’ dat ze tumorcellen herkennen en aanvallen. „Maar er is een essentieel verschil tussen deze twee behandelingen”, zegt Haanen. „Bij TCR-T wordt gezocht naar eigen T-celreceptoren die bij een patiënt een bepaalde tumor aanvallen. Deze receptoren herkennen eiwitfragmenten die door het molecuul MHC –major histocompatibility complex– als antigeen worden gepresenteerd op de tumorcel. Deze fragmenten zijn afkomstig van intracellulaire eiwitten die ontstaan zijn vanuit DNA-mutaties bij kanker. Unieke en tumorspecifieke eiwitten dus.”

T-cellen herkennen deze eiwitten als lichaamsvreemd en gaan daarom in de aanval. „T-cellen zijn eigenlijk voortdurend in het lichaam op jacht naar indringers zoals bacteriën, virussen en schimmels. Ze maken receptoren aan die bepaalde specifieke eiwitten van deze indringers kunnen herkennen. Ieder mens heeft een uniek repertoire aan T-celreceptoren. Het is een hele zoektocht om een T-cel te vinden met een receptor die specifiek een bepaald type tumor herkent. Is zo’n T-cel eenmaal gevonden, dan wordt de receptor hiervan met een genetische techniek op ‘verse’ T-cellen van de patiënt geplaatst. De gemodificeerde T-cellen worden vermenigvuldigd in het laboratorium en bij de patiënt geïnjecteerd. Het gaat dus om unieke, patiënteigen en ook nog eens tumorspecifieke T-celreceptoren.”

Kunstmatige receptor

Bij CAR-T-celtherapie wordt er daarentegen gebruikgemaakt van een kunstmatige receptor die op de eigen T-cellen van de patiënt wordt ‘gemonteerd’, zegt Haanen. „Dit is een antilichaamfragment –chimere antigen receptor (CAR)– dat eiwitten kan herkennen die van nature op een kankercel voorkomen en die niet door MHC worden gepresenteerd, bijvoorbeeld het eiwit CD19 (zie ”CAR-T-celtherapie bij kind met leukemie”). Dergelijk eiwitten zijn niet patiëntspecifiek en daarom kan de CAR-T-celtherapie bij meerdere patiënten worden toegepast.”

De CAR-therapie neigt daarom meer naar een one-size-fits-all-therapie, maar dan voor één tumortype bij meerdere patiënten, legt Haanen uit. „Wat de Britten hebben gevonden, lijkt een therapie te beloven die bij alle patiënten een flink aantal verschillende tumortypen kan aanpakken. Een soort universele CAR-therapie dus.”

Het nadeel van de CAR-T-celtherapie is de grotere kans op bijwerkingen vergeleken met de TCR-T-celtherapie. „Dat komt doordat de eiwitten, bijvoorbeeld het genoemde CD19, ook op gezonde lichaamscellen (B-lymfocyten) voorkomen. Bij TCR-T-celtherapie is de kans op bijwerkingen veel minder groot omdat het gaat om T-celreceptoren die unieke tumoreiwitten –ontstaan na een DNA-mutatie van de tumor– aanvallen. Deze unieke tumoreiwitten komen niet op gezonde lichaamscellen voor.”

De CAR-T-celtherapie is nog fonkelnieuw; ze dateert uit 2018. Inmiddels zijn, zoals genoemd, de eerste successen geboekt bij B-cel acute lymfatische leukemie. TCR-T-celtherapie verkeert nog in de onderzoeksfase. Haanen en collega’s gaan zich hier de komende tijd op richten, in het door ZonMw gesubsidieerde onderzoek bij melanomen.

Opkweken

CAR-T-cellen en TCR-T-cellen worden gemaakt uit de eigen T-cellen van de patiënt. Daarvoor is afname van witte bloedcellen nodig. Vervolgens vindt isolatie van de T-cellen plaats. Om de T-cellen te wapenen tegen de tumor moet achterhaald worden welke unieke eiwitten er op de tumor van de patiënt aanwezig zijn. Vervolgens kijken onderzoekers welke T-celreceptor daarbij past. „De bijpassende T-celreceptor zetten ze daarna via een genetische techniek over op ‘verse’ T-cellen uit het bloed van de patiënt. De gewenste receptor komt tot expressie door het TCR-gen aan het DNA van de T-cel toe te voegen. Dit overzetten kan óf door gebruik te maken van een virus, óf met behulp van de zogenaamde CRISPR/Cas9-techniek. Hierdoor ontstaat er een stabiele expressie van het CAR- of TCR-gen, het gen dat codeert voor de antitumorreceptor”, zegt Haanen.

De volgende stap is het opkweken van de T-cellen tot er miljoenen zijn gevormd, voldoende voor een geschikte dosis om te kunnen behandelen. Na de kweek in een speciaal laboratorium worden de T-cellen gezuiverd en vaak ingevroren en op transport gesteld naar het ziekenhuis waar de patiënt verblijft. Via een infuus krijgt de patiënt T-cellen terug. Daarna kunnen de cellen de tumor opsporen en verwijderen. Een nadeel van de huidige CAR-T-celtherapie zijn de hoge kosten, zegt Haanen. „Als je DNA-modificatie met een virus en het vervolgens opkweken van de T-cellen laat uitvoeren door een commerciële partij, ofwel een farmaceutisch bedrijf, kost dit rond de 400.000 dollar per behandeling. Doet een niet-commerciële partij, zoals een ziekenhuis dat, dan kunnen de kosten flink lager uitvallen, 50.000 tot 100.000 euro.”

Een ander nadeel van de huidige –door het European Medicines Agency goedgekeurde– CAR-T-celtherapie zijn de risicovolle bijwerkingen. Twee specifieke bijwerkingen zijn het cytokine release syndroom (CRS) en het CAR-T-cel gerelateerd encefalopathiesyndroom (CERS).

De oorzaak van CRS zijn hoge concentraties aan cytokines –bepaalde boodschapperstoffen van het afweersysteem– die vrijkomen als de T-cellen de tumorcellen aanvallen. Dat kan leiden tot een verlaagde bloeddruk, koorts en orgaanfalen. Opname op de intensive care kan dan nodig zijn.

Bij CERS kunnen neurologische en cognitieve symptomen optreden, zoals duizeligheid, taal- spraakproblemen, evenwichtsstoornissen, problemen met bewegen en zenuwschade. Ook hierbij kan opname op de ic nodig zijn.

Ernstige gevallen van CRS of zenuwschade kunnen zelfs levensbedreigend zijn en treden steeds op binnen vier weken na toediening van CAR-T-cellen. Of dit voor TCR-T celtherapie ook geldt, is op dit moment nog niet geheel duidelijk.

TIL-therapie

Naast de CAR-T- en TCR-T-celtherapie is er nog een behandeling in onderzoek –voornamelijk bij melanoompatiënten– die ook gebaseerd is op T-cellen. Hierbij wordt geen kankerspecifieke T-celreceptor ‘gemonteerd’ op eigen T-cellen van de patiënt, maar wordt er gebruikgemaakt van T-cellen die zijn geïnfiltreerd in de tumor, de zogeheten tumorinfiltrerende (TIL)-therapie. Onderzoekers halen de T-cellen uit stukjes tumorweefsel en kweken deze in het laboratorium op tot zeer grote aantallen: 100 miljard. De patiënt krijgt deze cellen terug in het bloed via een infuus na een voorbereiding met chemotherapie.

Het principe achter deze therapie is dat afweercellen die het eigen lichaam tegen de tumor heeft gemobiliseerd, worden vermenigvuldigd. De onderzoekers hopen daarmee het effect van de behandeling te versterken. Haanen: „In dit onderzoek zien we dat bij 10 tot 20 procent van de patiënten de tumor zelfs volledig verdwijnt. Ook blijft deze langdurig weg.”

Losse schroeven

Als de ontdekking van de Britten blijkt stand te houden in de toekomst, zal de huidige CAR-T- en TCR-T-celtherapie mogelijk op losse schroeven komen te staan. Deze behandelingen zijn erg kostbaar en de TCR-T-therapie levert bij elke patiënt een unieke puzzel op. De Britse one-size-fits-all-therapie die in cellijnen effectief bleek te zijn, is daarom in potentie een grote doorbraak, vindt Haanen.

„Het maakt brede behandeling van kanker mogelijk. Maar veiligheid staat voorop. Je moet zeker weten dat als de T-celreceptoren naar de eigen T-cellen worden overgezet, deze alleen de tumorcellen aanpakken en niet ook gezond lichaamsweefsel. Er is nog veel onderzoek nodig. In het gunstigste geval duurt het nog vijf jaar voordat deze universele kankertherapie bij mensen kan worden getest.”

CAR-T-celtherapie bij kind met leukemie

Het Prinses Máxima Centrum voor kinderoncologie in Utrecht heeft de CAR-T-therapie sinds kort in het medische arsenaal. Kinderen met een B-cel acute lymfatische leukemie (ALL) die niet meer op andere behandelingen reageerden zijn hiermee succesvol behandeld. De kans op genezing nam toe van 10 tot 50-60 procent.

Jaarlijks krijgen ongeveer 200 mensen in Nederland ALL. Deze een zeldzame vorm van bloedkanker treft meestal kinderen tussen de 0 en de 18 jaar. Patiënten krijgen twee jaar lang behandeling met chemotherapie en soms vindt een beenmergtransplantatie plaats. Was het genezingspercentage veertig jaar geleden minder dan 10 procent, inmiddels is dit toegenomen tot meer dan 80 procent. Maar sommige kinderen reageren niet goed op de eerste behandelingen. Soms keert de ziekte terug. Er zijn gevallen bekend waarin de ziekte zelfs twee of drie keer terugkwam. Dan zijn de vooruitzichten slecht: de kans op genezing is minder dan 10 procent. Voor deze patiënten is sinds kort de CAR-T-celtherapie beschikbaar. Deze CAR-T-celtherapie is gericht tegen CD19, een eiwit dat op de ontspoorde B-lymfocyten aanwezig is. De kans op genezing neemt daarmee toe tot 50-60 procent.

Op dit moment is de nieuwe therapie alleen een optie voor kinderen en jongvolwassenen niet ouder dan 25 jaar met B-cel ALL.